ADC의 구조가 복잡하고 다양할 뿐만 아니라 생물학적 시료에서 방출되는 저분자 약물의 농도가 낮기 때문에약동학(PK)평가에는 몇 가지 과제가 있습니다. 이러한 과제는 주로 PK 특성, PK-PD 상관관계, 표적 분석물질, 생체분석 방법론 및 데이터 해석에 있습니다.
ADC에 대한 PK 연구 설계 및 종 선택
ADC의 특이성을 고려하여 관련 동물 종에서 단일 용량 및 다중 용량 PK 연구를 수행하는 것이 좋습니다. 설치류에 약리학적 관련성이 부족하거나 비설치류 종만 관련성이 있는 경우, PK 연구는 비설치류 종으로 제한될 수 있습니다. 종 간 PK 차이는 독성학 연구에서 용량-반응 예측에 큰 영향을 미칠 수 있으며, 각 ADC의 PK 평가는 특성에 따라 사례별 접근 방식을 따라야 합니다. ADC 제제, 농도, 투여 방법은 연구 중 투여 제제 농도를 확인하면서 독성학 또는 임상 시험에 사용된 것과 최대한 유사하게 조정되어야 합니다.
주요 ADC PK 분석물질 및 매개변수
ADC PK 프로파일링을 위한 일반적인 분석물질은 다음과 같습니다.
- 온전한 ADC 및/또는 총 항체(접합 및 비접합 모두).
- 무료 소분자 약물및/또는 네이키드 항체(ADC가 표적에 결합하는 항체와 경쟁하는 경우 이 검출도 중요해집니다).
ADC에 대한 핵심 PK 연구는 ADC의 안정성, 혈장 농도-시간 곡선,흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME). 새로운 소분자의 경우 시스템 노출, 혈장 단백질 결합 및 배설 특성을 정량화하기 위해 생체 내 및 시험관 내 방법론을 통합하는 것이 좋습니다. 종양과 정상 조직으로의 분포도 연구해야 하며, 시스템 노출, 대사물질 프로파일링, 제거 경로를 포함하여 소분자 약물 대사물질에 대한 포괄적인 평가가 필요할 수 있습니다.
ADC 대사 및 배설 메커니즘
ADC의 주요 제거 메커니즘에는 두 가지 경로가 포함됩니다.
- 디커플링– 링커 절단은 항체 프레임워크를 유지하면서 소분자 약물을 방출합니다.
- 분해– 항체가 펩타이드/아미노산으로 분해되고 유리 또는 연결된 소분자 독소가 방출됩니다.
생체 내 ADC 농도 감소는 주로 효소 분해 및 소분자 약물의 분리를 통해 발생합니다. 총 항체와 ADC 사이의 서로 다른 제거율은 ADC의 생체 내 안정성을 반영하고 간접적으로 링커 안정성과 페이로드 방출 속도에 대한 통찰력을 제공합니다. 또한 ADC PK 연구는 ADC 제거에 기여하고 치료 효능 및 안전성에 영향을 미칠 수 있는 항-ADC 항체(ATA) 반응을 모니터링하기 위한 면역원성 평가의 이점을 누릴 수 있습니다.
ADC 분포 및 임상적 관련성
항체가 ADC의 구조를 크게 결정하기 때문에 생체 내 ADC 분포는 일반적으로 결합되지 않은 항체의 분포와 유사합니다. 처음에는 혈류에 국한된 ADC는 조직 침투가 제한되어 있지만 혈류량이 많은 기관(예: 간, 신장)에 축적되는 경향이 있습니다. ADC의 생체분포는 표적 항원 발현 및 세포 내재화 속도에 따라 달라집니다. ADC 약물은 표적 및 비표적 조직에 축적되어 세포독성 페이로드의 후속 방출로 인해 잠재적인 약리학적 또는 독성학적 효과를 초래할 수 있습니다.
ADC 생체분포를 이해하는 것은 약리학 및 독성학 프로파일의 상관관계를 파악하고, 최적화된 ADC 설계를 지원하며, 임상 안전성 평가를 안내하는 데 필수적입니다.
ADC PK 연구의 결합된 접근법
ADC PK의 복잡성으로 인해 생체 내, 시험관 내,동물, 인간 연구. 종 및 표적 발현 세포주 전반에 걸친 안정성 연구와 같은 통합 접근법은 ADC 대사를 명확하게 하고 대사산물 식별을 돕고 전임상 관련성을 확립합니다. 예를 들어, T-DM1 개발에서 쥐를 대상으로 한 ADC 및 DM1 대사 연구는 인간 실험을 위한 기초 데이터를 제공했으며 ADC를 CYP3A4/5 억제제와 함께 투여할 때 약물 간 상호 작용(DDI) 모니터링의 중요성을 강조했습니다.
