폐섬유증의 비인간 영장류 모델-: 호흡기 약물 개발의 중개 정확도 향상

특히 간질성 폐질환(ILD)에 대한 효과적인 치료법 개발특발성 폐섬유증(IPF), 호흡기 의학에서 가장 중요한 과제 중 하나로 남아 있습니다. 설치류 모델을 사용한 광범위한 전임상 연구에도 불구하고, 새로운 분자 개체를 성공적인 임상 결과로 전환하는 것은 역사적으로 빈약했습니다. 이는 종종 기존 모델이 인간 환자에서 볼 수 있는 복잡하고 해결되지 않는 섬유증식 과정을 복제하지 못하기 때문입니다.

비인간 영장류(NHP) 모델-이 번역 격차에서 중요한 다리로 등장했습니다. 인간의 폐 해부학, 면역 반응 및 섬유증 진행을 면밀히 반영하는 플랫폼을 제공함으로써 -고급 임상 영상 및 종단적 모니터링과 통합된- NHP 모델은 항섬유증 후보 물질과 새로운 전달 시스템을 평가하기 위한 보다 예측 가능한 환경을 제공합니다.

폐 섬유증은 건강한 폐 실질이 세포외 기질(ECM) 단백질로 점진적으로 대체되어 구조적 왜곡과 가스 교환 기능의 돌이킬 수 없는 손실을 초래하는 것이 특징입니다. 설치류 모델(주로 블레오마이신-유발)은 TGF- -매개 경로를 식별하는 데 중요한 역할을 했지만, 종종 인간 ILD의 만성적이고 자립적인 특성과 일치하지 않는 "가역적" 섬유증 프로파일을 나타냅니다.-

약물 개발 과정에서 작은 동물의 경우 인간과 같은{0}}호흡 생리 기능이 부족하여 약물의 생체분포, 표적 참여 및 투여 요구 사항과 관련된 계산 오류가 발생하는 경우가 많습니다. NHP, 특히 시노몰구스 원숭이와 붉은털원숭이는 인간과 높은 유전적 및 생리학적 상동성을 공유하므로 차세대 생물학적 제제, siRNA 및 세포{3}} 기반 치료법의 안전성과 효능을 평가하기 위한 최적의 기준이 됩니다.

유도 방법론

가장 확립된폐섬유증에 대한 NHP 모델특정 폐엽에 블레오마이신이나 기타 섬유화제를 표적 주입하는 방법을 사용합니다. 전신 투여와 달리 기관지경 검사를 통한 국소 주입은 다음을 가능하게 합니다.

• 동물 내부 통제:-주입되지 않은 돌출부를-내부 기준으로 활용합니다.

• 지역적 특수성:더 높은 해상도의 영상 촬영과 조직 샘플링이 가능하도록 섬유증 반응을 집중시킵니다.{0}}

기술 실행: 기관지경 검사 및 전달

Prisys 호흡 플랫폼은 정확한 약물 전달 및 샘플링을 위해 임상{0}}등급 기관지경술을 활용합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

• 표적 주입:분절 또는 하위{0}}분절 기관지에 섬유화제를 직접 투여합니다.

• 기관내 에어로졸 전달:전체-폐 또는 표적 기도 노출을 위해 Aerogen® 진동 메시 분무기를 사용하여 인간 흡입 요법을 시뮬레이션합니다.

• 기관지폐포 세척(BAL):염증 세포 침윤(호중구, 대식세포) 및 사이토카인 프로필(IL{1}}6, TGF-)을 모니터링하기 위한 BAL 유체(BALF)의 종방향 수집.

섬유증 연구에서 설치류 모델의 한계는 근본적인 생물학적 차이에 뿌리를 두고 있습니다.

• 해결 및 진행:설치류 블레오마이신 모델은 종종 28일 후에 상당한 자발적인 해결을 보여줍니다. 인간 섬유증은 진행성입니다. NHP 모델은 3~6개월에 걸쳐 지속적인 섬유증 변화를 보여주어 치료 효과 유지를 평가할 수 있는 창을 제공합니다.

• 해부학적 규모:NHP 기도의 광범위한 분기와 호흡 세기관지(마우스에는 거의 없음)의 존재는 흡입된 치료제의 침착을 평가하는 데 중요합니다.

• 면역 상동성:NHP는 단일클론 항체와 면역조절제를 테스트하는 데 필수적인 섬유증 연쇄반응에 관여하는 동일한 약물 표적과 유사한 면역 세포 집단(예: 특정 대식세포 하위 집합)을 공유합니다.

• 이미징 기능:설치류 폐 영상화에는 간질 비후의 미묘한 변화를 정량화하는 해상도가 부족합니다. NHP는 임상 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT) 및 PET-CT 프로토콜과 호환됩니다.

생리학적 관련성

NHP는 인간과 유사한-호흡수, 폐용적, 횡격막 기능을 나타냅니다. 이를 통해 분무 중에 FlexiVent 또는 특수 NHP-적응형 마스크와 같은 시스템을 사용하여 폐저항 및 순응도와 같은 임상적{2}}동등한 평가변수를 측정할 수 있습니다.

종단적 모니터링 및 바이오마커

동일한 대상에서 반복적인 샘플링 및 이미징을 수행하는 기능은 통계적 노이즈를 크게 줄이고 질병 진행에 대한 포괄적인 보기를 제공합니다.

• 순환 바이오마커:혈청 내 프로{0}}콜라겐 I, CA125 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 모니터링합니다.

• BALF 분석:지역 미세환경에 대한 실시간-평가.

• 조직 생검:섬유증 등급의 조직병리학적 검증을 위한 초음파 또는 CT{0}}유도 폐 천자(Ashcroft 점수와 동등).

Prisys Biotechnologies는 NHP 섬유증 연구의 예측 가치를 높이기 위해 임상{0}}등급 영상과 AI 기반 정량화를{1}}통합하는 종합 플랫폼을 구축했습니다.

정량적 CT 분석

Amira 소프트웨어와 특수 분석 시퀀스(예: 1.0 x 0.8 폐 HRCT)를 사용하여 Prisys는 정성적 CT 스캔을 정량적 데이터로 변환할 수 있습니다.

• 자동 분할:폐엽의 정확한 해부학적 분할을 통해 용적 변화와 조직 밀도를 정량화합니다.

• 섬유증 변화 %:기준선 또는 대조 엽에 대한 섬유증 부피의 백분율 계산(예: 56일차에서 98일차까지의 진행 매핑)

• 방사성추적자 흡수:대사 활동 또는 표적 참여를 평가하기 위해 PET{0}}CT와 통합합니다(18F-FDG 또는 특정 섬유아세포-표적 추적자를 사용).

호흡기 연구 인프라

• AAALAC-공인 동물 사육장:만성 질환 모델의 안정성에 중요한 동물 복지의 최고 수준을 보장합니다.

• BSL-2 기능:바이러스성 또는 세균성 악화(예: -바이러스성 폐 후유증)와 관련된 섬유증 연구를 허용합니다.

• 전문 수의학 팀:PK/PD 평가를 위한 폐 천자 및 만성 카테터 삽입을 포함한 복잡한 수술 중재에 대한 전문 지식.

NHP 폐섬유증 플랫폼은 약물 개발 주기의 여러 단계를 지원합니다.

• 효능 평가:섬유증 부피의 감소와 폐 기능의 개선을 관찰하기 위한 항섬유화제의 종방향 테스트(예: Nintedanib 검증).

• 흡입 약물 전달:폐 조직과 전신 순환에서 분무된 소분자 또는 생물학적 제제의 약동학(PK)을 특성화합니다.

• 목표 참여(TE):분자 영상(PET) 또는 생체검사{0}} 기반 표적 점유 분석을 사용하여 치료제가 의도한 부위(예: 신장/폐 섬유증에서 TG2 활성)에 도달하고 결합하는지 확인합니다.

• IND-지원 활성화:규제 제출을 지원하기 위해 약리학적으로 관련된 종의 안전성과 효능에 대한 높은 충실도의{0}데이터를 제공합니다.

NHP-기반 호흡기 연구의 미래는 AI와 다중{1}}바이오마커의 융합에 있습니다.AI{0}}기반 행동 분석(예: Prisys BehaviorAtlas®)은 호흡곤란과 관련된 활동 또는 '정신'의 미묘한 변화를 감지하여 삶의 질 향상에 대한 객관적인 척도를 제공하도록 조정되고 있습니다.-- 게다가, 통합비강-~-뇌(N2B) 및 기타 새로운 전달 경로를 통해 CNS 및 기타 기관 시스템에 대한 호흡기 치료의 전신 효과를 탐색할 수 있어 치료 창에 대한 전체적인 이해가 보장됩니다.

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