흡입은 전신 노출을 줄이면서 약물을 폐에 직접 전달하기 때문에 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질환의 주요 투여 경로입니다. 경구 또는 주사제와 달리 흡입 요법은 주로 국소 폐 작용을 위해 설계되었으므로 약동학 평가는 혈장 농도보다는 폐 노출에 초점을 맞춰야 합니다. 주로 전신 약물 수준에 기초한 전통적인 PK 연구는 국소 효능을 과소평가하고 폐독성 위험을 간과할 수 있습니다. 따라서 흡입 약물 개발에는 기도 내 약물 침착, 체류 시간, 분포, 흡수 및 제거를 직접 평가하는 폐{3}}중심 PK 프레임워크가 필요합니다.
폐 전달은 다양한 제제, 생리학적, 물리화학적 요인에 따라 달라집니다. 흡입 약물은 일반적으로 입자 크기, 흡입 흐름 및 기도 구조에 따라 기관, 세기관지 또는 폐포에 침착되는 에어로졸 또는 건조 분말로 전달됩니다. 공기역학적 직경이 5μm 미만인 입자는 일반적으로 하부 기도와 폐포에 도달하는 데 더 적합합니다. 약물 용해도, 친유성, 에어로졸화 특성 및 상피 투과성도 약물이 표적 세포에 얼마나 효율적으로 도달하는지에 영향을 미칩니다. 침착 후 흡입 약물은 폐 내막액에 용해되고 상피 장벽을 통과하며 대식세포 식균 작용, 점액 섬모 수송, 림프 배수 및 폐 모세 혈관으로의 흡수와 같은 국소 제거 메커니즘을 피하거나 거쳐야 합니다. 이러한 과정은 국소 약물 노출을 결정하며 혈장 PK 데이터에 정확하게 반영되지 않을 수 있습니다.
혈장 농도는 전신 순환계로 들어가는 흡입 약물의 일부만을 나타내기 때문에 폐 약물 처리에 대한 제한된 정보를 제공합니다. 폐 조직 및 상피 내막액 농도는 특히 투여 직후 혈장 수준보다 훨씬 높을 수 있으며, 국소 폐 대사 또는 급속한 폐 청소로 인해 전신 노출과 국소 효과 사이의 관계가 더욱 약화될 수 있습니다. 이러한 한계를 해결하기 위해 대체 폐 PK 방법이 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 폐 조직 샘플링은 국소 약물 분포 및 보유를 정량화할 수 있는 반면, 기관지폐포 세척액 분석은 폐 내벽 환경 및 염증 지표에 대한 정보를 제공합니다. PET 및 SPECT 영상을 통해 폐 분포를 비-시각화할 수 있으며, 폐 미세투석을 통해 시간 경과에 따른 폐 조직의 비결합 약물 농도를 측정할 수 있습니다. 각 방법에는 한계가 있으므로 폐 PK 평가에는 종종 여러 접근법을 결합해야 합니다.
동물 모델은 전임상 폐 PK 연구에 필수적이지만, 그 번역 가치는 종에 따라 다릅니다. 설치류는 초기 스크리닝, 기계론적 연구 및 제제 개발에 유용하지만 기도 구조, 호흡률 및 침착 패턴의 차이로 인해 인간에게 직접 전달되는 것이 제한됩니다. 기니피그, 햄스터, 개, 토끼는 기도 반응성, 염증, 폐 기능 또는 흡입 독성학 연구를 지원할 수 있지만 여전히 주요 해부학적, 생리학적 특징에서 인간과 다릅니다. 시노몰구스 및 붉은털원숭이와 같은 인간이 아닌 영장류는 폐 해부학, 기도 분기, 호흡기 생리학, 점액 섬모 제거 및 면역 반응이 인간과 더 가깝기 때문에 가장 높은 번역 관련성을 제공합니다. NHP 연구는 비용이 많이 들고 전문적인 윤리적 및 운영적 통제가 필요하지만 복잡한 흡입 제제, 장기{5}}투여 연구, 흡입 독성학, 폐 조직 체류, 국소 효능 및 독성 평가에 특히 유용합니다.
흡입 약물의 성공적인 임상적 번역을 위해서는 동물 모델, 특히 NHP의 폐 PK 데이터를 PK/PD 관계, 독성 종점, PBPK 모델링 및 가능한 경우 제한된 임상 샘플링 또는 영상과 통합해야 합니다. 인간의 폐 약물 농도를 직접 측정하는 것은 기술적으로나 윤리적으로 어렵기 때문에 PET 또는 SPECT 영상, BALF 또는 객담 샘플링, 생리학적 기반 모델링과 같은 도구는 전임상 데이터와 임상 데이터를 연결하는 데 도움이 될 수 있습니다. 향후 흡입 약물 개발에서는 폐 조직 AUC, BALF 농도 및 폐 체류 시간과 같은 표준화된 폐 PK 평가변수를 확립해야 합니다. 비침습적 및 정량적 폐 노출 기술을 개선합니다.- 관련 대형 동물 모델을 사용하여 제형 및 장치 개발을 최적화합니다. 폐 노출을 효능 및 독성 결과와 직접적으로 연결합니다. 전반적으로 흡입 약물 개발은 전신 노출-기반 패러다임에서 폐 국소 노출-기반 프레임워크로 전환하고 있습니다.
