흡입은 치료를위한 주요 투여 경로입니다호흡기 질환~와 같은천식그리고만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD). 경구 또는 주사 가능한 약물과 달리 흡입 약물은 국소 작용을 위해 설계되어 전신 순환보다는 폐를 표적으로합니다. 따라서,약동학 적 (PK)평가는 전신 노출보다 폐의 우선 순위를 정해야합니다. 그러나, 종종 혈장 약물 농도를 측정하는 것으로 제한되는 전통적인 PK 연구는 흡입 약물의 진정한 효능 및 잠재적 독성 위험을 과소 평가할 수있다. 이 검토는 전신 PK 평가의 한계를 강조하고 흡입 된 약물 개발에서 폐 중심 약동학 평가에 대한 중요한 요구를 강조하며, 임상 적으로 번역 가능한 결과를 달성하기 위해 동물 모델, 특히 비 인간 영장류의 진보 된 방법론 및 중추적 인 역할을 강조합니다.
1. 소개
흡입 약물 전달은 전략적으로 활성 제약 성분 (API)을 폐 목표 부위에 직접 투여하도록 설계되어 몇 가지 강력한 장점을 제공합니다.
- 대상 기관에 직접 접근하여 빠른 행동이 시작됩니다.
- 전신 약물 농도를 최소화하여 전신 부작용 감소.
- 전신 경로에 비해 치료 용량이 낮아져 안전성 향상 및 잠재적으로 비용 절감.
그러나,이 지역화 된 전달 패러다임은 기존의 약동학 적 조사에 중대한 도전을 제기한다. 흡입 된 약물의 경우, 전신 혈액이 아닌 폐 조직 및 국소 폐 환경의 약물 농도가 임상 적 관련성이 높습니다. 이 패러다임 전환은 전통적인 PK 방법론의 재평가를 필요로하며, 폐 약물 배치를 직접 평가하기 위해 체계적인 측정을 넘어서야합니다.
2. 흡입 약물의 폐 약물 전달 메커니즘
흡입 약물은 호흡기로의 전달을 용이하게하기 위해 에어로졸 또는 건식 분말로 제형됩니다. 흡입시, 이들 제형은 기관, 기관지 및 폐포를 포함하여 호흡기 시스템의 다양한 영역에 침착합니다. 폐 약물 전달의 효율은 몇 가지 요인에 의해 크게 영향을받습니다.
- 입자 크기 :5 μm 미만의 공기 역학적 직경을 갖는 입자는 하부 호흡기에서 침착에 최적으로 크기가 크며, 약물 흡수 및 작용이 주로 발생하는 작은기도 및 폐포에 도달합니다.
- 흡기 유량 :환자의 흡기 유량은기도를 통한 에어로졸 생성 및 수송의 효율을 결정하여 폐에서의 약물 증착의 정도에 영향을 미칩니다. 부적절한 흐름은 인두 침착 및 폐 표적화를 감소시킬 수 있습니다.
- 약물의 물리 화학적 특성 :약물 용해도 및 친 유성은 에어로 솔화 특성과 폐 상피를 관통하고 표적 세포와 상호 작용하는 약물의 능력에 영향을 미칩니다. 이러한 특성의 균형은 효과적인 폐 전달 및 흡수에 중요합니다.
- 침착 후, 흡입 된 약물은 폐 상피 장벽을 가로 지르거나 세포 내 표적에 도달하거나 폐에서 제거되어야한다. 상피 세포, 점액 및 계면 활성제로 구성된이 장벽은 폐 내 약물 흡수 및 분포에 대한 유의 한 장애물을 나타냅니다.
3. 폐 흡수 및 클리어런스 메커니즘
폐에 퇴적되면, 흡입 약물은 국소 약동학을 지시하는 복잡한 흡수 및 클리어런스 메커니즘의 상호 작용을받습니다.
- 용해 및 상피 침투 :고체 약물 입자는 상피 장벽에 스며 들기 전에 폐 안감 유체 (LLF)에 먼저 용해되어야합니다. 이 과정은 약물 용해도, 입자 크기 및 LLF의 조성에 의해 영향을받습니다. 세포 외 및 세포 외 경로는 약물 물리 화학적 특성 및 수송 체 단백질에 의해 영향을받는 상피의 약물 투과에 관여한다.
- 폐포 대 식세포에 의한 식균 작용 :폐의 상주 면역 세포 인 폐포 대 식세포는 퇴적 된 약물 입자를 가릴 수 있으며, 점막 수송 또는 림프계 배수를 통한 약물 격리 및 잠재적 제거를 유발할 수 있습니다. 이 과정은 약물 생체 이용률을 줄이고 폐 약물 농도를 변경할 수 있습니다.
- 점막 통관 :기도의 1 차 방어 메커니즘 인 점막 에스컬레이터는 호흡기에서 일부 증착 된 약물을 포함하여 점액 및 갇힌 입자를 효율적으로 제거합니다. 이 메커니즘은 폐에서 약물 제거에 기여하며 국소 약물 노출 기간을 줄일 수 있습니다.
- 폐 모세관 시스템으로의 흡수 및 전신 순환 :상피 장벽에 성공적으로 침투하는 약물은 광범위한 폐 모세관 네트워크에 흡수되어 전신 순환에 들어갈 수 있습니다. 이 과정은 전신 노출에 기여하며 전신 부작용으로 이어질 수 있으며 폐에서 국소 작용에 이용 가능한 약물의 일부를 감소시킬 수 있습니다.
이러한 복잡한 과정은 약물 거주 시간, 폐 내 분포 및 궁극적으로 약력 학적 효과에 큰 영향을 미칩니다. 결과적으로, 전신 혈장 농도는 종종 폐 조직 내에서 달성되고 유지되는 국소 약물 농도, 특히 흡입 코르티코 스테로이드와 같은 고도로 국소화 된 작용을 위해 설계된 약물에 대해 정확하게 반영되지 않습니다.
4. 약동학 적 평가 방법론의 도전
4.1 혈장 PK의 한계
전통적인 PK 연구의 초석 인 혈장 약물 농도 측정은 폐 약물 배치에 대한 제한된 통찰력을 제공합니다. 혈장 PK 데이터는 주로 폐 장벽을 가로 지르고 전신 순환에 들어간 흡입 용량의 분율을 반영합니다. 이 측정은 본질적으로 폐 내의 총 약물 노출, 특히 국소 폐 작용을위한 약물에 대해 과소 평가합니다. 또한 혈장 농도는 다음을 설명하지 않습니다.
- 폐에서의 첫 번째 통과 신진 대사 :폐 자체는 특정 약물을 대사하여 전신 순환에 도달하는 양을 줄일 수 있습니다.
- 빠른 지역 통관 메커니즘 :효율적인 폐 제거 공정은 상당한 전신 흡수가 발생하기 전에 폐에서 약물을 제거 할 수 있습니다.
- 폐 조직과 혈액 사이의 농도 구배 :폐 조직 및 상피 라이닝 유체의 약물 농도는 혈장, 특히 흡입 직후에 혈장보다 약간 더 높을 수 있습니다.
따라서, 흡입 약물에 대한 혈장 PK 데이터에만 의존하면 전신 노출이 국소 폐 독성과 직접 상관 관계가 없기 때문에 흡입 약물에 대한 혈장 PK 데이터는 효능에 대한 부정확 한 평가, 잠재적으로 치료 잠재력을 과소 평가하고 오해의 소지가있는 독성 평가를 초래할 수있다.
4.2 대체 평가 방법론
혈장 PK의 한계를 극복하기 위해, 폐 약물 노출을보다 정확하게 평가하기 위해 다양한 대체 방법이 개발되고 개선되고있다.
- 폐 조직 샘플링 :주로 동물 모델에 사용되는 직접 조직 샘플링은 다른 시점에서 특정 폐 영역에서 약물 농도의 정량화를 허용합니다. 이것은 폐 실질 내 약물 분포 및 보유에 대한 귀중한 데이터를 제공합니다. 그러나 조직 샘플링은 침습적이고 기술적으로 도전적이며 생체 내에서 약물 분포의 동적 특성을 완전히 포착하지 못할 수 있습니다.
- BALF (Bronchoal -anologal Clavage Fluid) 분석 :BALF 컬렉션에는 식염수 용액을 기관지 및 폐포에 심어주고 검색하는 것이 포함됩니다. BALF 샘플은 상피 안감 유체, 폐포 대 식세포 및 일부 가용성 약물을 포함합니다. BALF 분석은 폐 환경에서 약물 농도를 평가하기 위해 조직 샘플링보다 덜 침습적 인 방법을 제공하며 염증 마커를 모니터링하는 데 사용될 수 있습니다. 그러나, BALF 농도는 조직 농도를 직접 반영하지 않을 수 있으며 세척 절차 자체에 의해 영향을받을 수있다.
- 폐 영상 기술(예 : Pet, Spect) :양전자 방출 단층 촬영 (PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)은 폐에서 약물 분포의 비 침습적 생체 내 영상화를 제공합니다. 약물을 방사성 표지함으로써 이러한 기술은 동물 모델과 인간 모두에서 시간이 지남에 따라 약물 운동과 축적을 추적 할 수 있습니다. 그러나, 이들 방법은 방사성 표지가 필요하고, 공간 분해능이 제한 될 수 있으며, 정확한 농도 측정보다는 약물 분포의 질적 또는 반 정량 평가에 더 적합하다.
- 폐 미세 투석 :미세 투석은 폐 조직에 작은 프로브를 삽입하여 세포 외 유체를 지속적으로 샘플링하는 것을 포함합니다. 이 기술은 폐 실질에서 바인딩되지 않은 약물 농도의 현장 검출을 가능하게하여 국소 조직 환경에서 실시간 약동학 적 프로파일을 제공합니다. 미세 투석은 최소 침습적이며 반복적 인 샘플링을 허용하며, 약물 농도를 측정 할 수 있으며, 이는 약물 학적으로 관련이 있습니다. 그러나 프로브 배치는 기술적으로 어려울 수 있으며 샘플링 부피는 작으며 잠재적으로 전체 폐를 완전히 대표하지 않습니다.
5. 폐 PK 연구에서 동물 모델의 적용
동물 모델은 특히 약물 발달의 전임상 단계에서 폐 약동학 적 평가에 필수 불가결 한 상태로 남아있다. 다른 동물 종은 인간 폐 약물 배치 모델링을위한 뚜렷한 장점과 한계를 제공합니다.
5.1 설치류 (쥐, 생쥐)
장점 :저비용, 잘 특성화 된 유전 적 배경, 취급 용이성 및 유전자 변형 균주의 가용성. 설치류는 초기 스크리닝, 기계 연구 및 초기 단계 제형 개발에 유용합니다.
제한 사항 :더 간단한기도 구조, 폐포에 비해 전도성기도의 비율이 높고, 호흡 률이 높은 인간 폐와의 상당한 해부학 적 및 생리 학적 차이. 이러한 차이는 에어로졸 증착 패턴 및 약물 제거 메커니즘에 영향을 줄 수 있으며, 특히 특정 증착 요구 사항이있는 복잡한 흡입 제형 또는 약물에 대해 설치류 PK 데이터의 변환 가능성을 인간에게 제한합니다.
5.2 기니피그와 햄스터
장점 :기니피그는 기관지 반응성으로 인해기도 반응성 및 천식 모델에 자주 사용됩니다. 햄스터는 COPD 및 폐기종을 포함한 만성 염증 모델에 사용됩니다. 두 종 모두 예비 폐 노출 데이터를 제공 할 수 있으며기도 생리학에 대한 약물 효과를 평가하는 데 유용합니다.
제한 사항 :질병 모델링에서 몇 가지 장점을 제공하는 동안 기니피그와 햄스터는 여전히 다른 설치류와 유사하게 인간과의 해부학 적 및 생리 학적 차이를 나타내며, 이는 정확한 약동학 번역에 대한 유용성을 제한합니다.
5.3 개와 토끼
장점 :개와 토끼는 설치류에 비해 호흡 속도와 폐 양이 인간과 더 유사합니다. 개는 폐 크기와 인간과 같은기도 구조로 인해 폐 기능 평가 및 흡입 제제의 최적화에 사용되었습니다. 토끼는 흡입 독성 연구에도 사용되며 폐 투과성 및 클리어런스에 대한 데이터를 제공 할 수 있습니다.
제한 사항 :윤리적 고려 사항, 설치류에 비해 유지 비용이 높을 수 있으며, 특히기도 분지 패턴 및 점막 클리어런스 메커니즘에서 인간 폐와의 유명한 해부학 적 및 생리 학적 차이.
5.4 비인간 영장류 (NHP) (원숭이)
장점 :Cynomolgus macaques 및 rhesus macaques와 같은 NHP는 폐 해부학, 호흡기 생리학 및 인간과 현저히 유사한 면역 체계를 가지고 있습니다. 그들의 더 큰 폐 크기, 비슷한기도 분지 및 점막 청소 메커니즘은 인간 폐 약물 배치에 대한 예측적인 모델을 만듭니다. NHP는 특히 장기 약물 전달 연구, 흡입 독성학 평가 및 복잡한 흡입 제제 평가에 특히 유용합니다. 그들은 폐 약물 흡수, 분포, 대사 및 배설 (ADME)뿐만 아니라 국소 약 역학 효과에 관한 고도로 번역 가능한 데이터를 제공합니다.
제한 사항 :설치류 모델에 비해 높은 비용, 윤리적 고려 사항, 전문 주택 및 취급 요구 사항 및 더 긴 학습 시간. 이러한 한계에도 불구하고, NHP는 특히 폐 조직 보유, 국소 효능 및 독성을 평가하기 위해 높은 번역 관련성이 필요할 때 전임상 흡입 약물 발달에 대한 금 표준으로 간주됩니다.
저자들은 그것을 강조합니다비인간 영장류 (NHP)는 흡입 약물 연구에서 상당한 가치가 있습니다.특히 인간의 결과를 정확하게 예측하기 위해 상세한 폐 약동학 및 약력 학적 데이터가 필요할 때. 인간과의 생리 학적 유사성은 임상 환경에 대한 전임상 소견의보다 신뢰할 수있는 외삽을 허용합니다.
6. 임상 번역 고려 사항
동물 연구, 특히 NHP 모델로부터 얻은 폐 약물 농도 데이터는 임상 효능 및 안전성을 예측하는 데 중요합니다. 그러나 인간의 폐 약물 농도의 직접적인 측정은 윤리적으로 기술적으로 도전적입니다. PET 영상은 인간에서 생체 내에서 폐 약물 분포를 동적으로 추적하기위한 비 침습적 접근법을 제공하지만 약물의 방사성 표지가 필요하며 정량적 정확도의 한계가 있습니다.
성공적인 임상 번역을 위해서는 여러 소스의 데이터를 통합하는 것이 좋습니다.
- 동물 폐 PK 데이터와 효능 및 독성 종점과 관련이 있습니다.인간 용량-반응 관계를 예측하기 위해 관련 동물 모델, 특히 NHP에서 PK/PD 관계를 확립합니다.
- 생리 학적 기반 약동학 적 (PBPK) 모델링 사용 :동물과 인간 모두로부터 해부학 적 및 생리 학적 파라미터를 통합하는 PBPK 모델은 전임상 PK 데이터를 외삽하여 인간 폐 및 전신 약물 배치를 예측할 수 있습니다.
- 윤리적으로 가능한 경우 임상 BALF 또는 가래 샘플링을 통합하십시오.초기 임상 시험에서 제한된 BALF 또는 가래 샘플링은 간접적이지만 인간 폐 약물 농도에 대한 데이터를 제공하여 전임상 예측을 검증 할 수 있습니다.
- 임상 연구에서 비 침습적 이미징 기술 활용 :PET 또는 SPECT 영상은 실현 가능하고 윤리적으로 승인 될 때 인간 폐 약물 분포에 대한 통찰력을 제공하고 목표 참여를 제공 할 수 있습니다.
전임상 NHP 데이터와 고급 모델링 및 제한된 임상 샘플링을 결합한 포괄적 인 통합 접근법은 흡입 약물의 강력한 임상 번역에 필수적입니다.
7. 미래의 방향과 권장 사항
흡입 약물 개발의 미래는 폐 중심 약동학 평가로의 지속적인 전환이 필요합니다. 저자는 분야의 발전에 대한 다음 권장 사항을 제안합니다.
- 통합 폐 PK 평가 표준 설정 :관련 엔드 포인트 (예 : 폐 조직 AUC, BALF 농도, 폐 거주 시간), 표준화 된 조직 처리 프로토콜 및 검증 된 분석 방법을 포함하여 폐 PK 연구에 대한 표준화 된 방법론 및보고 지침을 개발합니다. 여기에는 폐 약물 침착에 대한 시험 관내 생체 내 상관 관계 (IVIVC)가 발달하고 생체 내 결과를 갖는 전임상 형 시험 관내 데이터에 대한 흡수를 포함한다.
- 제제 및 용량 최적화를 위해 대형 동물 모델 (예 : NHP)을 활용하십시오.흡입 된 약물 제형을 개선하고 전달 장치를 최적화하며 임상 적으로 관련된 투여 요법을 확립하기 위해 큰 동물 모델, 특히 NHP의 사용에 우선 순위를 정합니다. 알로 메트릭 스케일링 방법과 PBPK 모델링을 정제하는 데 중점을 두어 NHP에서 인간으로 복용량 번역을 개선하십시오.
- 비 침습적, 정량적 폐 노출 감지 기술 개발 :폐 약물 농도 측정에 대한 개선 된 공간 및 시간 해상도 및 정량적 정확도를 제공하는 고급 비 침습적 이미징 기술의 개발에 투자하십시오. 질량 분석 영상화 (MSI) 및 비 침습적 또는 최소 침습성 폐 약물 정량에 대한 기타 고급 분석 기술의 발전을 탐색합니다.
- 폐 PK를 효능/독성 모델링과 통합 :폐 약물 농도를 약력 학적 효과 및 독성 결과와 직접 연결하는 정교한 PK/PD 및 PK/독성 모델을 개발합니다. 이를 위해서는 동물 모델과 인간의 종 방향 데이터 수집이 필요하며 고급 통계 및 시스템 약리학 접근법과 결합합니다.
결론
흡입 약물 개발의 패러다임은 전통적인 "전신 노출"평가 모델에서 "폐 국소 노출"에 중점을두고 진화하고 있습니다. 동물 모델, 특히 비인간 영장류는이 패러다임 전환을 지원하는 데 중추적 인 역할을합니다. 과학 및 제약 공동체는이 진화하는 평가 프레임 워크를 받아들이고 폐 중심 약동학 적 방법론을 전진시키기 위해 차세대 흡입 요법의 발달 및 임상 번역을 가속화해야하며, 궁극적으로 호흡기 질환 환자의 결과를 향상시킵니다.
