신약 개발에서 약물동태학 연구는 어떻게 설계되나요?

약동학(PK) 연구는 투여 후 시간이 지남에 따라 약물 노출이 어떻게 변하는지 확인하기 때문에 약물 개발에 필수적인 부분입니다. 잘 설계된 PK 연구는 연구자가 전신 노출, 흡수, 분포, 대사 및 제거를 특성화하는 데 도움이 되며 용량 선택, 투여 간격, 제제 개발, 투여 경로 결정 및 약동학/약력학(PK/PD) 모델링을 지원하는 데이터를 제공합니다.

그러나 모든 약물 개발 프로그램에 적용되는 단일 PK 연구 설계는 없습니다. 적절한 설계는 약물의 특성, 의도된 투여 경로, 개발 단계, 표적 적응증, 연구가 답하려는 구체적인 과학적 질문에 따라 달라집니다.

전임상 프로그램의 경우 연구 설계에서는 종 선택, 혈액 샘플링 제한, 생체분석적 민감도 및 선택한 동물 모델의 번역 관련성을 고려해야 할 수도 있습니다. 비인간 영장류(NHP) 연구는 종 특이적 생물학이나 약물의 특성으로 인해 적절한 경우 추가 번역 정보를 제공할 수 있습니다.

약동학은 투여 후 체내 약물 농도의 시간 경과를 설명합니다. 이는 일반적으로 흡수, 분포, 대사, 배설의 네 가지 과정의 맥락에서 논의됩니다(ADME).

흡수는 투여 부위에서 전신 순환계로 약물이 이동하는 것을 의미합니다. 흡수 정도와 속도는 투여 경로에 따라 크게 달라질 수 있습니다. 예를 들어, 정맥 투여는 직접적인 전신 노출을 제공하는 반면, 경구 투여는 위장관 흡수 및 1차 통과 대사에 영향을 받습니다.

분포는 전신 순환계와 조직 사이의 약물 이동을 나타냅니다. 분포 정도는 겉보기 분포 부피와 다양한 구획에서의 약물 노출 기간에 영향을 줄 수 있습니다.

대사에는 모약물이 대사산물로 효소적으로 변형되는 과정이 포함됩니다. 간은 약물 대사의 중요한 부위이지만 대사 과정은 다른 조직에서도 발생할 수 있습니다.

배설이란 주로 신장 및 담도 경로를 통해 신체에서 모약물과 그 대사산물이 제거되는 것을 의미합니다.

PK 연구에서 이러한 과정은 궁극적으로 측정 가능한 농도-시간 프로파일에 반영됩니다. 흔한PK 매개변수최대 관찰 농도(Cmax), 최대 농도 도달 시간(Tmax), 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC), 반감기(t1/2), 청소율(CL) 및 분포 용적(Vd)이 포함됩니다. 연구 설계에 따라 생체 이용률, 축적 비율, 용량 비례 등의 추가 매개변수도 평가할 수 있습니다.

PK 데이터는 용량 및 시간과 관련된 약물 노출을 이해하기 위한 정량적 기초를 제공합니다.

전임상 개발 과정에서 PK 연구는 전신 노출이 약리학적 활성에 충분한지, 노출이 용량에 비례하여 증가하는지, 약물이 순환 중에 유지되는 기간, 반복 투여로 인해 축적이 발생하는지 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

PK 정보는 약력학(PD) 측정과 통합될 수도 있습니다. 결합된 PK/PD 분석은 약물 노출과 생물학적 효과 사이의 관계를 확립하는 데 도움이 되며 용량 선택 및 해석 해석을 위한 더 강력한 기반을 제공합니다.

생물학적 제제 및 기타 복합 치료제의 경우 분자 크기, 표적 매개 성향, 면역원성, 조직 분포 및 투여 경로가 노출에 실질적으로 영향을 미칠 수 있으므로 PK 특성화는 특히 중요할 수 있습니다.

그러므로 PK 연구 설계는 고정된 샘플링이나 용량 템플릿보다는 과학적 질문에 따라 추진되어야 합니다.

첫 번째 단계는 PK 연구가 결정해야 할 사항을 확립하는 것입니다.

단일 용량 연구는 새로운 후보물질의 기본 PK 프로필을 특성화하거나, 다양한 제제를 비교하거나, 다양한 투여 경로의 효과를 평가하기 위해 설계될 수 있습니다. 반복 투여 연구는 축적, 정상 상태 노출 달성 또는 반복 투여와 전신 노출 간의 관계에 초점을 맞출 수 있습니다.

절대적 또는 상대적 생체이용률, 용량 비례성, 제형 효과, 조직 분포 또는 특정 전달 경로의 PK 특성을 조사하기 위해 다른 연구를 설계할 수도 있습니다.

연구 목표에 따라 종 선택, 용량 수준, 샘플링 일정 및 분석 전략을 포함한 많은 후속 설계 결정이 결정됩니다.

종 선택은 전임상 PK 연구 설계의 중요한 구성 요소입니다. 선택 시 약리학적 표적, 종 특이적 생물학, 대사, 단백질 결합, 수용체 발현 및 데이터의 의도된 번역 사용을 고려해야 합니다.

설치류는 선별 및 특성화에 실용적이기 때문에 초기 개발 중에 자주 사용됩니다. 그러나 특정 프로그램에서는 약물 처리 또는 약리학적 활성을 더 잘 이해하기 위해 추가 종을 요구합니다.

인간이 아닌 영장류이는 약물의 분자 표적, 약리학 또는 생물학적 특성이 인간과 더 가까운 생리적 또는 분자적 유사성을 가진 종이 필요한 경우 특히 관련이 있을 수 있습니다. 따라서 NHP 연구는 선택된 생물학적 제제, CNS 치료제 및 기타 복합 약물 후보에 대한 중개 약리학 프로그램에 종종 통합됩니다.

순수 동물과 이전에 사용된 동물 사이의 선택은 연구 목적에 따라 달라질 수도 있습니다. 특정 PK 연구의 경우 과학적으로 타당할 경우 경험이 있거나 이전에 사용된 동물이 적절할 수 있지만 다른 설계에서는 잠재적 교란 요인을 최소화하기 위해 순수 동물이 필요할 수 있습니다.

따라서 연구 집단은 단순히 종의 가용성보다는 과학적 질문에 따라 선택되어야 합니다.

용량 선택은 연구 목적과 이전 약리학, 독성학, 제형 및 PK 연구에서 얻은 이용 가능한 정보를 기반으로 해야 합니다.

단일 용량 PK 연구의 경우, 용량 비례성을 평가하거나 관련 용량 범위에 걸쳐 노출을 특성화하기 위해 여러 용량 수준이 포함될 수 있습니다. 반복 투여 연구의 경우, 예상되는 약동학 프로파일과 의도하는 임상 요법에 따라 투여 간격을 선택해야 합니다.

복용량과 노출 사이의 관계는 특히 중요합니다. 선량을 비례적으로 증가시킨다고 해서 반드시 노출도 비례적으로 증가하는 것은 아닙니다. 비선형 PK는 포화 대사, 수송, 단백질 결합 또는 표적 매개 약물 배치와 같은 메커니즘에서 발생할 수 있습니다.

따라서 용량 선택은 예상 농도 범위 및 생체분석 방법의 분석 능력과 함께 고려해야 합니다.

샘플링 시점은 농도-시간 프로필의 주요 단계를 포착해야 합니다.

혈관 외 경로의 경우 흡수를 특성화하고 Tmax 및 Cmax를 추정하기 위해 조기 샘플링이 필요할 수 있습니다. 최종 제거 단계를 특성화하고 신뢰할 수 있는 반감기 및 노출 추정치를 얻으려면 이후의 샘플링 지점이 필요합니다.

적절한 샘플링 창은 화합물의 예상 PK 특성에 따라 다릅니다. 너무 일찍 종료되는 샘플링은 총 노출을 과소평가하거나 신뢰할 수 없는 최종 단계를 초래할 수 있습니다. 반대로, 과도한 샘플링은 의미 있는 추가 정보를 제공하지 않고 연구 부담을 증가시킬 수 있습니다.

NHP 연구에서 샘플링 일정은 실제 혈액량 제한과 동물 복지도 고려해야 합니다. 따라서 잘 설계된 일정은 과학적 요구 사항과 반복 샘플링 가능성의 균형을 유지합니다.

연구 목적에 따라 생물학적 매트릭스에는 혈장 또는 혈청, 전혈, 소변, 뇌척수액(CSF) 또는 조직 샘플이 포함될 수 있습니다. CNS 프로그램의 경우,뇌척수액 샘플링CSF 농도가 뇌 실질 노출의 직접적인 측정으로 자동 해석되어서는 안 되지만 중추신경계의 약물 노출에 대한 추가 정보를 제공할 수 있습니다.

신뢰할 수 있는 PK 해석은 약물 농도의 신뢰할 수 있는 측정에 달려 있습니다.

분석방법은 의약품의 화학적, 생물학적 특성에 적합해야 하며, 예상되는 농도 범위에 대해 충분히 민감하고 선택적이며 정확하고 정밀해야 합니다.

소분자의 경우, 직렬 질량 분석법(LC-MS/MS)과 결합된 액체 크로마토그래피가 혈장 및 기타 생물학적 매트릭스의 정량 분석에 널리 사용됩니다. 항체, 단백질 및 기타 생물학적 제제의 경우 ELISA 또는 전기화학발광 기반 방법과 같은 리간드 결합 분석이 더 적합할 수 있습니다.

개발 프로그램에 따라 대사산물 평가,항약물항체(ADA) 검사또는 관련 바이오마커의 측정.

따라서 생물학적 분석 방법 선택은 동물 연구를 설계한 후 별도의 단계로 처리하기보다는 PK 연구 계획 중에 고려해야 합니다.

PK 분석은 연구 목적에 따라 사전에 수립되어야 한다.

비구획 분석(NCA)은 일반적으로 Cmax, Tmax, AUC, t1/2, 클리어런스 및 겉보기 분포 용적과 같은 매개변수를 추정하는 데 사용됩니다. 약물 배치에 대한 보다 자세한 설명이 필요한 경우 구획 모델링 또는 집단 PK 접근법을 사용할 수 있습니다.

여러 용량 수준을 포함하는 연구의 경우 용량 비례성을 평가할 수 있습니다. 반복 투여 연구의 경우 축적 및 정상 상태 노출을 평가할 수 있습니다.

PK 데이터가 약력학적 평가변수와 함께 생성되면 PK/PD 모델링은 노출-반응 관계에 대한 추가적인 통찰력을 제공하고 전임상 결과를 잠재적인 임상 투여 전략과 연결하는 데 도움이 될 수 있습니다.

투여 경로는 약물 노출 및 처리에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다.

정맥 투여는 순환에 대한 직접적인 접근을 제공하고 전신 청소율 및 분포 용적과 같은 매개변수를 평가할 수 있기 때문에 전신 PK를 특성화하는 데 일반적으로 사용됩니다.

경구 투여는 흡수 및 초회 통과 효과를 가져오는 반면, 피하 및 근육내 투여는 흡수율과 생체 이용률이 다를 수 있습니다.

전문적인 투여 경로에는 추가적인 고려 사항이 필요할 수 있습니다. 예를 들어 CNS 약물 개발의 경우 척추강내(IT), 뇌실내(ICV) 또는 MRI 유도 두개내 전달은 전신 투여와 실질적으로 다른 노출 프로필을 생성할 수 있습니다. 이러한 연구에서 PK 샘플링에는 혈장 외에 CSF 또는 기타 관련 매트릭스가 포함되어야 할 수도 있습니다.

Prisys는 ICV 주입, CSF 샘플링을 통한 IT 관리 등 전문적인 관리 경로와 관련된 NHP 연구를 지원합니다. 이러한 접근 방식은 개발 프로그램에 의해 과학적으로 정당화됩니다.

약물-약물 상호작용(DDI)은 대사 효소, 수송체, 흡수 또는 기타 처리 메커니즘에 대한 영향을 통해 약물 노출을 변경할 수 있습니다.

DDI 평가는 일반적으로 개발 단계 및 규제 요구 사항에 따라 시험관 내 연구, 전임상 연구, 임상 조사를 조합하여 다루어집니다. PK 연구 설계에서는 우려할 만한 과학적 근거가 있는 경우 잠재적인 상호 작용 메커니즘을 고려해야 합니다.

예를 들어, 대사 효소 또는 수송체의 억제 또는 유도는 전신 노출을 증가 또는 감소시킬 수 있으며 잠재적으로 PK 및 안전성 데이터의 해석에 영향을 미칠 수 있습니다.

질병 상태도 약물 처분에 영향을 미칠 수 있습니다.

간 기능, 신장 기능, 혈장 단백질 결합, 혈류, 염증 또는 기타 생리학적 과정의 변화로 인해 약물 제거 또는 분포가 변경될 수 있습니다. 이는 약물 배치와 관련된 기관에 직접적으로 영향을 미치는 질병에 대한 치료법을 개발할 때 특히 관련이 있습니다.

질병 특이적 전임상 연구의 경우 PK 측정을 약력학, 바이오마커 및 유효성 평가변수와 통합하면 약물 노출 및 생물학적 반응에 대한 보다 유익한 해석을 제공할 수 있습니다.

PK 연구는 개별적인 실험보다는 통합된 약리학 프로그램의 일부로 점점 더 많이 설계되고 있습니다.

PK 데이터가 PD 바이오마커, 질병 특이적 평가변수, 영상, 행동 평가 및 병리학과 결합되면 연구자는 약물이 전신 순환에 도달하는지 여부뿐만 아니라 관찰된 노출이 표적 참여 및 치료 효과와 연관되어 있는지 여부도 평가할 수 있습니다.

예를 들어, 분자 이미징은 생체 내 분포 또는 표적 관련 과정에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 선택된 NHP 프로그램에서는 MRI, CT, PET/CT 또는 기타 영상 기법이 말단 조직 수집에만 의존하지 않고 종단적 평가를 지원할 수 있습니다. Prisys는 중개 NHP 연구를 위해 MRI, CT, PET/CT 및 DSA 기능을 통합한 통합 임상 동등 영상 플랫폼을 유지 관리합니다.

이러한 통합 접근법은 공간적 또는 종단적 정보가 PK 및 PD 결과에 중요한 맥락을 제공하는 CNS, 호흡기, 심혈관 및 기타 질병 영역에 특히 유용할 수 있습니다.

Prisys Biotech은 보다 광범위한 비인간 영장류 중개 연구 플랫폼의 일환으로 전임상 약동학 및 PK/PD 연구 지원을 제공합니다. 회사는 사이노몰거스, 붉은털원숭이 등의 종을 이용한 NHP 연구를 지원하며, 약물의 특성과 개발 프로그램의 목적에 맞게 연구 설계를 조정했습니다.

프로젝트에 따라 워크플로우는 투여, 일련의 PK 샘플링, 생체 분석, CSF 수집, 바이오마커 분석, 영상, 약력학 평가 및 기타 연구 종료점을 통합할 수 있습니다.

NHP 중개 프로그램의 경우 이 통합 기능을 사용하면 PK 데이터를 개별적으로 고려하지 않고 질병별 약리학과 함께 해석할 수 있습니다. 프리시스 중개연구센터는NHP 질병 모델, 동일한 연구 인프라 내에서 임상적으로 동등한 이미징, 실험실 테스트, 병리학 및 약리학 기능을 제공합니다.

적절한 연구 설계는 궁극적으로 후보 분자, 개발 단계, 의도된 임상 경로 및 PK 연구가 뒷받침할 것으로 예상되는 특정 결정에 따라 달라집니다.

잘 설계된 약동학 연구는 약물 투여 후 일련의 혈액 수집 그 이상입니다. 샘플링 일정, 용량 수준, 동물 종, 투여 경로, 생체 분석 방법 및 PK 분석 전략은 모두 명확하게 정의된 과학적 목표와 연결되어야 합니다.

특히 생물학적 제제, CNS 치료제 및 기타 고급 양식에서 약물 후보가 점점 더 복잡해짐에 따라 PK 연구도 PD, 바이오마커, 영상 및 질병 특이적 효능 평가변수와 더욱 긴밀하게 통합되고 있습니다.

따라서 전임상 개발 프로그램의 경우, 가장 유용한 PK 연구는 반드시 규모가 크거나 가장 복잡한 연구가 아니라 당면한 개발 문제에 답할 수 있는 올바른 노출 데이터를 생성하는 연구입니다.

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