중요한 역할시험 관내약물 발견의 선별 모델은 부인할 수 없습니다. 약물과 생체 분자 사이의 상호 작용을 시뮬레이션함으로써, 이들 모델은 후보 분자의 물리 화학적 특성, 대사 경로, 약물 상호 작용 및 막 횡단 투과성에 대한 예비 통찰력을 제공한다. 이러한 예측은 약물의 약물 메커니즘에 대한 더 깊은 이해에 기여하지만 후속에 대한 귀중한 지침을 제공합니다.생체 내테스트.
그러나 통제 된 환경 사이의 고유 한 차이를 인정하는 것이 중요합니다.시험 관내살아있는 유기체의 모델과 복잡한 생화학 환경. 이러한 불일치는 생물학적 시스템의 복잡성, 세포 간 상호 작용 및 다른 생리 학적 조건을 포함한 다양한 요인에서 발생할 수 있습니다.시험 관내그리고생체 내설정.
이러한 차이로 인해 결과시험 관내활동 분석은 약물의 진정한 효능을 완전히 반영하지 않을 수 있습니다.생체 내. 그러므로시험 관내스크리닝 모델은 초기 단계의 약물 개발에서 필수적 인 위치를 차지하며 대체 할 수 없습니다.생체 내테스트. 전세계 규제 기관은 포괄적 인 제출을 요구합니다생체 내새로운 약물의 데이터는 시장 출시를 위해 승인되어 안전성과 효능을 보장 할 수 있습니다.
약물 스크리닝을 위해 인간 대상을 직접 활용하는 것은 분명히 비현실적입니다. 윤리적 인 관점에서, 불충분하게 검증 된 약물을 인간에게 투여하면 잠재적 인 건강 위험이 있으며 제약 개발 산업에 대한 대중의 신뢰를 침식 할 수 있습니다. 경제적 인 관점에서, 인간의 시험은 상당한 자원 투자가 필요하고 상당한 불확실성을 받아야하며, 처음부터 연구 프로젝트에 상당한 재정적 부담을줍니다.
결과적으로 효과적이고 실행 가능한 확립동물 모델인체 및 질병 진행에 대한 후보 약물의 영향을 평가하기 위해 약물 발달에 없어서는 안될 단계가되었습니다. 동물 모델은 인간 질병의 병인 및 병리 생리 학적 과정을 시뮬레이션하여 인간 상태에 더 가까운 테스트 환경을 제공 할 수 있습니다. 동물 모델을 통해 후보 약물의 안전성, 효능 및 약동학 적 특성에 대한 포괄적 인 평가를 수행하여 후속 임상 시험에 대한 강력한 지원을 제공 할 수 있습니다.
이 기사는 미래의 연구 노력에 대한 귀중한 통찰력을 제공하기 위해 약물 개발에서 동물 모델의 적용 및 장점을 탐색하는 데 중점을 둘 것입니다. (길이의 제약으로 인해이 주제는 두 부분으로 덮여 있습니다. 1 부 1 부는 동물 모델의 설정과 분류에 대해 논의하고, 2 부는 고전적인 동물 모델을 탐구 할 것입니다.)
2. 동물 모델의 설립
2.1 화학적 개입
화학적 중재를 통해 동물 모델을 확립하려면 주사 또는 공급을 통해 특정 화학 물질을 동물에게 투여하여 특정 병리 생리 학적 변화를 유도하는 것이 포함됩니다. 이 방법의 중요한 측면은 적절한 화학 물질과 올바른 복용량을 선택하여 동물 내에서 병리학 적 변화의 안정적이고 재현 가능한 유도를 보장합니다.
MPTP 관리 모델파킨슨 병대표적인 예입니다. MPTP (1- Methyl -4- Phenyl -1, 2,3, 6- Tetrahydropyridine)는 Dopamine 수준에서 도파민 성 뉴런을 선택적으로 손상시키는 신경 독소입니다.
특이 적 처리에는 일반적으로 사용되는 C57BL/6 마우스와 같은 적절한 동물 균주 및 연령을 선택하는 것이 포함됩니다. 이어서, MPTP 복용량은 실험 대상 및 동물 체중에 기초하여 계산되고 결정된다. 일반적으로, MPTP는 며칠에서 몇 주 동안 복강 내 주사를 통해 투여된다.
관리 기간 동안 모델 설정을 평가하려면 운동 조정 및 자세 균형과 같은 동물의 행동 변화에 대한 면밀한 관찰이 필요합니다. 또한, 생화학 적 분석 및 조직 학적 분석을 사용하여 모델의 병리 생리 학적 특성을 추가로 검증 할 수있다.
MPTP- 유도 된 파킨슨 병 모델은 몇 가지 장점을 제공합니다. 그것은 glordia nigra에서 도파민 성 뉴런의 손실 및 감소 된 도파민 수준과 같은 파킨슨 병의 전형적인 병리학 적 특징을 효과적으로 복제합니다. 모델 설정 프로세스는 비교적 간단하고 운영적으로 편리하며 비용 효율적입니다. MPTP의 선택적이고 특정한 독성 효과로 인해이 모델은 높은 안정성과 재현성을 나타냅니다.
그러나 MPTP- 유도 된 파킨슨 병 모델에는 특정한 한계가 있습니다. 예를 들어, 그것은 인간 파킨슨 병의 복잡한 병인과 병리학 적 진행을 완전히 되 찾을 수 없으며, 투여 과정은 특정 부작용 및 독성 반응을 유발할 수 있습니다. 따라서 질병 연구 및 약물 개발 에이 모델을 사용할 때는 적용 가능성과 한계에 대한 신중한 평가가 필요합니다.
2.2 신체적 개입
골절, 염좌 또는 운동으로 인한 부상과 같은 외부 신체적 요인으로 인한 질병을 연구하려는 시나리오를 고려하십시오. 윤리적 우려와 상당한 위험으로 인해 인간을 직접 실험하는 것은 불가능합니다. 동물 모델이 귀중한 곳입니다.
동물 모델을 확립하기위한 물리적 중재 방법은 다양하며 수술 또는 기계적 힘 적용이 가장 일반적입니다. 예를 들어, 뼈 골절 치유의 연구에서 연구자들은 생쥐 또는 쥐의 다리에 골절 모델을 만들 수 있습니다. 그들은 특수한 수술기구를 사용하여 인간 골절의 외상을 시뮬레이션 한 후 동물의 치유 과정을 관찰합니다. 이것은 작은 단계에서 "사고"의 미니어처 시뮬레이션으로 볼 수 있으며, "부상당한"대상이 어떻게 회복 되는지를 관찰 할 수 있습니다.
또 다른 예는 심장 판막 질병에 대한 연구와 관련이 있습니다. 연구원들은 카테터 화 기술을 사용하여 동물 심장에서 밸브 협착증 또는 역류를 시뮬레이션 할 수 있습니다. 정확한 외과 적 조작을 통해 카테터는 밸브 룰라 병변을 모방하기 위해 동물의 심장에 삽입되고 심장 기능의 후속 변화가 관찰됩니다. 이것은 의도적으로 복잡한 기계에 오작동을 도입하고 그 반응을 관찰하는 것과 유사합니다.
이러한 물리적 중재 방법은 다양한 질병 상태를 시뮬레이션하는 데 도움이되지만 신경 약물 효능 및 안전성의 평가를 용이하게합니다. 예를 들어, 골절 모델에서 새로 개발 된 약물을 투여하고 뼈 치유의 속도와 품질을 관찰하면 귀중한 통찰력을 제공 할 수 있습니다. 유사하게, 심장 판막 질병 모델에서, 심장 기능을 향상시키고 합병증을 줄이는 새로운 약물의 능력을 평가할 수있다.
또한, 신체적 개입 방법은 종종 유전자 편집 및 약물 유도와 같은 다른 기술과 결합되어 인간 질병을보다 포괄적으로 시뮬레이션합니다. 예를 들어, 암 연구에서, 연구자들은 먼저 유전자 편집을 사용하여 동물에서 특정 유전자 돌연변이를 유도 할 수 있으며, 신체적 중재 (방사선 또는 화학적 유도와 같은)를 사용하여 종양 형성을 일으킨다.
2.3 유전 적 개입
유전 적 개입은 인간 질병을 모방하기 위해 동물의 유전자를 변형시키는 것을 포함합니다. 이 방법의 핵심은 동물의 게놈을 정확하게 변경하기 위해 CRISPR/CAS9와 같은 고급 유전자 편집 기술을 활용하는 데 있습니다. 이 기술은 DNA 서열을 정확하게 절단하고 대체 할 수있는 "분자 가위"와 같이 작용하여 특정 유전자 돌연변이로 동물 모델을 생성합니다.
예를 들어, 목표가 자폐 스펙트럼 장애와 같은 특정 유전자 돌연변이로 인한 유전성 질환을 연구하는 경우, CRISPR/CAS9 기술을 사용하여 동물의 게놈 (예 : 마우스 또는 개)에 동일한 돌연변이를 도입 할 수 있습니다. 그런 다음이 동물들은 질병 특성 Similarto 인간 환자를 보여 주어 연구를위한 이상적인 플랫폼을 제공합니다.
자폐 스펙트럼 장애의 송곳니 모델은 성공적인 유전 적 개입 동물 모델의 매력적인 예입니다. 중국의 Yongqing Zhang 교수가 이끄는 연구팀은 Shank3 유전자 돌연변이를 CRISPR/CAS9 기술을 사용하여 개에 성공적으로 도입하여 자폐 스펙트럼 장애 송곳니 모델을 생성했습니다. 이 돌연변이 개 개는 사회적 적자와 같이 인간의 자폐증의 핵심 임상 증상을 효과적으로 복제하여 과학자들에게 자폐증에 대한 발병 기전 및 치료 전략을위한 새로운 연구 도구를 제공합니다.
유전 적 개입을 통해 동물 모델을 확립 할 때,이를 형질 전환 및 화학적 유도와 같은 다른 기술과 결합하면 인간 질병의 복잡성을 더 시뮬레이션 할 수 있습니다. 예를 들어, 특정 유전자 돌연변이는 유전자 편집을 통해 도입 될 수 있으며, 화학 물질을 사용하여 특정 생리적 또는 병리학 적 변화를 유도하여 인간 질병 상태의보다 포괄적 인 탈환을 유도 할 수있다.
3. 모델의 분류
3.1 상 동성 동물 모델
상 동성 동물 모델은 인간 질병 메커니즘과 높은 수준의 유사성을 나타내는 모델입니다. 그것들은 유전자 발현 및 생리 학적 특성을 불러 일으키지 만, 더 중요한 것은 질병의 병인학, 진행 및 약물 반응에서 인간 상태를 현저히 밀접하게 반영한다. 이를 통해 과학자들은 동물에서 인간 질병의 병리 생리 학적 과정을 정확하게 시뮬레이션하여 약물 개발을위한 귀중한 실험 데이터를 제공 할 수 있습니다. 주요 특성은 다음과 같습니다.
- 고 충실도 시뮬레이션 :상 동성 동물 모델은 인간 질병의 원인, 증상 및 치료 반응을 정확하게 복제하여 약물 발달 과정을보다 관련성 있고 효율적으로 만듭니다.
- 예측력 :인간 질병 메커니즘 및 약물 반응과 높은 유사성으로 인해 상 동성 동물 모델은 합리적인 정확성을 갖는 인간의 약물 효능 및 부작용을 예측하여 임상 시험에 대한 강력한 지원을 제공 할 수 있습니다.
박테리아 감염의 인간 과정을 시뮬레이션하여 확립 된 박테리아 감염 모델은 병리 생리 학적 특징이있는 동물 모델입니다. 이 모델은 박테리아 감염의 발병 기전을 이해하고 항균제의 효능을 평가하는 데 중요합니다. 예를 들어, 항생제의 발달에서 과학자들은 박테리아 감염 모델을 사용하여 다른 항생제의 억제 및 살균 효과를 평가하여 임상 약물에 대한 과학적 기초를 제공합니다.
3.2 동형 동물 모델
동형 동물 모델은 인간 질병과 유사한 증상을 공유하고 동일한 치료 접근법에 적합한 모델을 말합니다. 그러나 상동 모델과 달리, 동형 모델에서 질병의 근본 원인은 인간의 원인과 다를 수 있습니다. 관절염 관련 퇴행성 손상을 고려하십시오. 동물 모델의 관절에 요오드 아세테이트를 주입하면 관절염을 유발하고 화합물의 항 세분 효과를 연구하는 데 사용될 수 있으며, 인간의 골관절염의 형성 메커니즘은 훨씬 더 복잡하며 요오도 아세테이트에 의해 유용하지 않습니다. 동형 동물 모델의 주요 특징은 다음과 같습니다.
- 증상 유사성 :동형 동물 모델은 심각한 시밀라토 인간 질병 증상을 나타내며, 동물의 유사한 병리 생리 학적 변화를 관찰하여 약물 개발에 직관적 인 참조를 제공합니다.
- 치료 평행 :증상의 유사성으로 인해 동일한 치료 전략이 종종 동형 동물 모델 및 인간 질병에 적용될 수 있습니다. 이것은 약물 효능 및 안전성의 평가를 촉진합니다.
- 병인 학적 차이 :증상 및 치료 접근법의 유사성에도 불구하고, 동형 동물 모델에서 질병의 기본 원인은 인간의 원인과 다를 수 있습니다. 이 차이는 약물 발달을위한 등형성 모델을 인간에게 직접 외삽하는 것을 피하기 위해 실험 결과에 대한보다 신중한 분석이 필요합니다.
관절염 관련 퇴행성 손상을 예로 들어, 요오도 아세테이트의 관절 내 주사는 동물 모델에서 관절염을 유발할 수 있습니다. 이 모델은 관절 부종, 통증 및 제한된 이동성과 같은 인간 골관절염과 증상 유사성을 공유합니다. 결과적으로,이 모델은 약물의 방지 잠재력을 평가하는 데 사용될 수 있습니다. 그러나 인간 골관절염의 발병은 유전학, 환경 및 연령과 같은 다양한 요인을 포함하여 더 복잡합니다. 따라서, 약물 발달을위한 동형 동물 모델을 사용할 때, 실험 결과의 정확성과 신뢰성을 보장하기 위해서는 이러한 요인에 대한 포괄적 인 고려가 필수적이다.
3.3 예측 동물 모델
예측 동물 모델은 인간 질병에 해당하는 직접적인 동물 모델이 없을 때 약물 개발 도구로 사용됩니다. 이 모델은 다양한 방법을 사용하여 질병의 증상과 반응을 시뮬레이션합니다. 이것은 실제지도를 사용할 수없는 경우 손으로 그린 스케치를 사용하여 경로를 계획하는 데 비유 될 수 있습니다.
정신 질환을 고려하십시오. 이러한 조건은 다양한 병인뿐만 아니라 동물의 정신 상태를 직접 관찰하고 이해하는 것이 어렵 기 때문에 매우 복잡합니다. 따라서 동물이 진정으로 정신 질환으로 고통받는 지 결정적으로 결정하는 것은 어렵습니다. 다행히 과학자들은 특정 약물을 투여함으로써 동물의 정신 증상을 유도하거나 악화시키는 접근 방식을 개발했습니다.
예를 들어, 우울증을 치료하기 위해 새로운 약물 개발을 상상해보십시오. 적절한 동물 모델이없는 경우, 연구원들은 우울 증상을 유발하는 것으로 알려진 물질을 주입하고 그들의 행동의 변화를 관찰 할 수 있습니다.
새로운 약물이 마우스의 우울 증상을 완화시킬 수 있다면, 약물이 인간의 우울증 치료에 효과적 일 수 있다는 예비 증거를 제공합니다. 당연히 이것은 예비 예측이며, 실제 효능은 인간 임상 시험을 통해 검증되어야합니다.
4. 종 선택 및 샘플 크기 요구 사항
4.1 종 선택
모델 개발을위한 종 선택을 고려할 때 복잡한 프로젝트에 적합한 자원을 신중하게 선택하는 것과 유사합니다. 최고의 동물 모델을 선택하는 것은 최고의 재료를 선택하는 데 중요합니다.
아무 말도하지 않은 동물이 약물 발달 모델로 적합하다는 것을 인식하는 것이 중요합니다. asnotall 재료는 특정 목적에 적합하며 동물의 생리적 구조, 대사 시스템 및 관심있는 질병에 대한 감수성을 포함한 몇 가지 요인을 고려해야합니다.
동물 모델을 선택할 때, 일반적으로 생리 학적 및 병리학 적으로 인간과 가장 유사한 종에 우선 순위가 부여됩니다. 예를 들어, 생쥐와 쥐는 빠른 육종주기, 유전자 조작 용이성 및 저렴한 비용으로 인해 약물 발생에 자주 사용됩니다.
그러나 특정 질병의 경우보다 전문화 된 동물 모델이 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 토끼와 원숭이는 안구 구조가 인간의 구조와 유사하기 때문에 안과 질환을 연구하기위한 선호되는 모델입니다.
비인간 영장류 (NHP)명확한 계층 적 구조와 복잡한 행동을 가진 사회적 동물로서, 계통 발생 학적, 해부학 적, 생리 학적, 생물 의학적으로 일반적으로 사용되는 설치류 모델보다 인간과 더 유사합니다. 그들은 의료 및 생명 과학 연구에서 고급 실험 동물 역할을하며 인간 질병 예방 및 통제를위한 백신 발달, 인간 뇌 기능 및 신경계 장애 연구에서 대체 할 수없는 역할을합니다. 인간 의학과 건강에 대한 연구가 심화됨에 따라, 하위 분류 모델 동물은 특정 지역에서 불충분 한 것으로 입증되며, 원숭이와 같이 인간에게 진화 적으로 더 가깝게 필요한 동물 모델에 시급한 필요성을 만듭니다.
실제 응용 분야에서 과학자들은 적절한 동물 모델을 선택하여 놀라운 결과를 얻었습니다. 예를 들어, 암 치료 연구에서 마우스 모델은 수많은 효과적인 항 종양 약물의 스크리닝에 도움이되었습니다. 연구에서신경 퇴행성 질환, 과일 파리 및 선충 모델은 질병 발병의 기본 분자 메커니즘에 대한 통찰력을 제공했습니다. 이러한 성공적인 예는 신약 개발에서 적합한 동물 모델을 선택하는 것의 중요성을 강조합니다.
4.2 샘플 크기 요구 사항
적절한 수의 실험 동물을 결정하는 것은 통계 원칙, 실험 목표, 동물 특성, 이전 경험 및 관련 규정의 5 가지 주요 요인에 달려 있습니다.
통계 원칙
약물 개발에서 목표는 효과적 일뿐 만 아니라 신뢰할 수 있고 재현 가능한 결과를 얻는 것입니다. 이를 위해서는 예상 효과 크기, 실험 오류 및 원하는 신뢰 수준에 따라 필요한 샘플 크기를 추정하기 위해 통계 원칙의 적용이 필요합니다. 본질적으로, 동전을 더 많이 뒤집는 것과 마찬가지로, 머리 나 꼬리의 확률을보다 정확하게 예측하게됩니다.
실험적인 목표
실험 목표는 필요한 수의 실험 동물의 또 다른 중요한 결정 요인입니다. 다양한 실험 목표는 다양한 샘플 크기를 필요로합니다. 예를 들어, 약물 독성 연구는 일반적으로 결과의 신뢰성과 안전성을 보장하기 위해 더 큰 샘플 크기를 필요로하는 반면, 더 작은 샘플 크기는 예비 약물 스크리닝 단계에서 충분할 수 있습니다.
동물 특성
동물의 종, 연령, 성별 및 건강 상태와 같은 요인은 표본 크기 결정에 영향을 줄 수 있습니다. 다른 성분이 다른 요리 시간과 열 수준을 요구하는 방식과 유사하게, 다양한 특성을 가진 동물은 실험에서 다른 반응을 나타낼 수 있습니다. 따라서 실험 동물의 특성에 따라 샘플 크기를 조정하는 것이 필요합니다.
사전 경험
이전 경험과 관련 규정은 또한 동물 수의 결정을 알 수 있습니다. 예를 들어, 특정 질병이나 약물에 대한 연구는 동물 모델과 실험 프로토콜을 확립하여 필요한 동물의 수를 결정하기위한 기초를 제공 할 수 있습니다.
관련 규정
다른 국가와 지역에는 실험에 사용 된 동물의 수와 조건에 관한 특정 규정 및 지침이 있습니다. 실험 동물 수를 설정할 때 이러한 규정 준수는 필수적입니다.
