안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)는 효능과 안전성이 크게 좌우되는 유망한 치료 방식입니다.흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)형질. 이들의 약동학적 거동은 이온화 상태, pKa, 소수성, 분자 크기, 골격 화학과 같은 물리화학적 특성뿐만 아니라 선택된 투여 경로의 영향을 받습니다. 투여 후 ASO 분포는 유리 약물 농도, 조직 관류, 조직 결합, 국소 pH 및 세포막 투과성에 의해 추가로 형성됩니다.
ASO 화학은 혈장 단백질 결합 및 조직 분포에 큰 영향을 미칩니다. 1세대- 및 2세대-포스포로티오에이트(PS)-변형 ASO는 음전하를 띠고 혈장 단백질, 특히 알부민과 광범위하게 결합하며 종종 85%를 초과합니다. 예를 들어 Mipomersen은 인간에서 약 95%의 혈장 단백질 결합을 보여줍니다. 대조적으로, 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머(PMO)- 변형된 ASO는 전하가 없으며 Eteplirsen의 경우 6%~17%와 같이 훨씬 낮은 단백질 결합을 나타냅니다. 결과적으로 PS-ASO는 일반적으로 더 지속적인 조직 노출과 더 느린 소변 배설을 나타내는 반면, PMO는 더 빠르게 제거됩니다.
ASO의 큰 분자 크기와 친수성으로 인해 위장 흡수 및 막 투과성이 제한되기 때문에 ASO의 전신 전달, 특히 경구 경로를 통한 전달은 여전히 어려운 일입니다. 따라서 정맥 및 피하 투여는 신뢰할 수 있는 전신 노출을 달성하기 위해 더 일반적으로 사용됩니다. IV 투여는 간, 신장, 비장과 같이 혈관이 많은 기관에 빠르게 분포할 수 있는 반면, 근육, 심장 및 폐에 대한 분포는 느릴 수 있습니다. SC 투여는 일부 전임상 모델에서 완전하거나 거의 완전한 생체 이용률을 제공할 수 있으며, 주사 부위의 점진적인 흡수로 인해 최고 농도가 지연됩니다.
ASO는 수동 확산에 의해 세포막을 쉽게 통과하지 못하기 때문에 주로 식세포작용이나 수용체{0}}매개 세포내이입을 통해 세포에 들어갑니다. ASO는 세포 표면 단백질에 결합한 후 EGFR, GPCR 및 스캐빈저 수용체와 같은 수용체를 통해 내부화됩니다. 스타빌린-1과 스타빌린-2은 PS-ASO의 간 흡수에 기여하는 반면, 스캐빈저 수용체 A1은 근육의 PMO 흡수에 관여합니다. 일단 세포 내부로 들어가면 ASO는 세포질이나 핵의 RNA 표적에 도달하기 위해 엔도솜에서 탈출해야 합니다. Rab5C, EEA1, Rab7A 및 리소좀 지질과 같은 엔도솜 수송 단백질이 이 과정에 관여하지만 PMO의 세포내 수송 메커니즘은 PS-ASO의 세포내 수송 메커니즘보다 잘 이해되지 않습니다.
ASO 전달을 개선하기 위해 연구자들은 표적 리간드, 지방산, 펩타이드 및 세포 투과 펩타이드에 대한 접합과 같은 전략을 개발하고 있습니다.{0}} GalNAc-결합 ASO는 아시알로당단백질 수용체를 통한 간세포 흡수를 통해 간 표적화를 향상시키는 반면, CPP는 특히 근육 조직에서 PMO 흡수를 향상시킬 수 있습니다. 국소 투여는 또한 Nusinersen이 입증한 바와 같이 안구 질환에 대한 유리체강내 주사 및 중추신경계 장애에 대한 척수강내 주사를 포함하여 전신적으로 도달하기 어려운 부위에 대한 표적 전달을 제공합니다. 전반적으로 ASO 흡수 및 분포는 화학, 투여 경로, 조직 접근성 및 세포 내 이동에 의해 좌우되므로 보다 안전하고 효과적인 ASO 치료법을 개발하려면 약동학적 이해가 필수적입니다.
