항체 개발을 위한 NHP 모델의 면역{0}}PET

이제 항체{0} 기반 치료제에는 기존 단클론 항체(mAbs), 이중특이적 항체, 항체-약물 접합체(ADC) 및 기타 공학적 생물학적 제제가 포함됩니다. 분자 형식이 더욱 복잡해짐에 따라 투여 후 항체가 어디로 이동하는지, 그리고 의도한 생물학적 표적에 도달하는지 여부를 아는 것이 전임상 약물 개발에서 반복되는 질문이 되었습니다.

기존의 약동학(PK) 연구는 혈장 또는 혈청 내 항체 농도를 측정합니다. 이러한 측정은 전신 노출, 청소율 및 반감기를 설명하지만 항체가 조직 전체에 어떻게 분포하는지에 대한 제한된 정보를 제공합니다.

면역-양전자 방출 단층촬영(Immuno{1}}PET)은 이러한 격차의 일부를 해결합니다. PET는 항체 또는 항체 유래 표적 탐침을 방사성 표지함으로써 여러 시점에 걸쳐 신체 전반의 분포를 시각화하고 정량화할 수 있습니다. 추적자가 표적-결합 특성을 유지하는 경우 영상 데이터는 조직 접근성, 표적{6}}관련 흡수 및 전신 노출과 조직 분포 간의 관계를 설명할 수 있습니다.

인간이 아닌{0}} 영장류(NHP)의 경우 Immuno-PET가-적합한 이유는 다음과 같습니다.분자 이미징단일 중개 연구 내에서 혈장 PK, 해부학적 영상, 조직 바이오마커 및 약력학적 평가변수와 결합될 수 있습니다.

문제는 항체가 어디로 가는지뿐만 아니라 의도한 조직에 도달하고 관련 표적과 결합하여 의도한 약리학과 일치하는 분포를 생성하는지 여부입니다.

혈장 PK는 생물학적 제제 개발의 핵심 구성 요소로 남아 있습니다. Cmax, AUC, 클리어런스 및 반감기 등의 매개변수는 전신 노출을 설명하고 용량 선택 및 노출{2}}반응 모델링을 지원합니다.

그러나 전신 노출이 반드시 조직 노출을 예측하는 것은 아닙니다.

항체는 장기간 순환하면서 장기 전반에 걸쳐 매우 다른 흡수 프로필을 나타낼 수 있습니다. 표적 발현, 혈관 투과성, 조직 구조, Fc 수용체 상호작용, 항원-매개 내재화 및 비특이적 흡수는 각각 조직 분포를 형성할 수 있습니다.

이는 다음과 같은 차이점을 만듭니다.전신 PK그리고조직-수준 약리학.

항체 치료제의 경우 기존의 PK 분석 후에도 몇 가지 질문이 남아 있는 경우가 많습니다.

• 항체가 표적 조직에 도달합니까?
• 생체 내에서 분자 표적이 항체에 접근 가능합니까?
• 표적 발현이 조직이나 병변에 따라 달라지나요?
• 흡수는 주로 표적-매개인가요 아니면 비특이적인가요?
• 정상 조직에서 높은 표적 발현이 분포에 영향을 줍니까?
• 시간이 지남에 따라 조직 흡수는 어떻게 변합니까?

말단 조직 샘플링은 이들 중 일부에 대한 답을 제공하지만 일반적으로 선택된 몇 가지 시점과 제한된 조직 세트에서 발생합니다. Immuno{1}}PET는 방사성 표지 항체 또는 표적 탐침이 시간에 따라 어떻게 분포하는지 추적하여 종단적, 비{2}}관점을 추가합니다.

순환 시간이 길고 조직 분포 패턴이 복잡한 생물학적 제제의 경우 격차가 가장 중요합니다.

Immuno-PET는 항체의 분자 인식 특성과 양전자 방출 단층 촬영의 감도 및 정량 기능을 결합합니다.

일반적인 연구에서 단일클론 항체 또는 항체{0}}유래 프로브는 양전자{1}}방출 방사성 핵종으로 라벨링됩니다. 손상되지 않은 항체의 경우, 지르코늄-89(⁸⁹Zr)은 물리적 반감기가 IgG 분자의 상대적으로 느린 분포 및 제거 동역학과 일치하기 때문에 일반적으로 사용됩니다.

^89Zr물리적 반감기는 약 3.3일로{0}}투여 후 며칠 동안 영상 촬영을 지원합니다. 최적의 방사성 핵종은 분자 형식, 생물학적 동역학, 표지 화학 및 연구 목적에 따라 달라지지만 이는 지연된 조직 분포 연구에 유용합니다. Carmon과 Azhdarinia의 2018년 리뷰에 따르면⁸⁹Zr은 반감기가 지연되어 이미징이 지연되고 확장된 기간에 걸쳐 항체 생체 분포를 평가할 수 있기 때문에 항체 이미징에 자주 사용되는 방사성 핵종입니다.

일반적인 Immuno-PET 워크플로에는 다음이 포함됩니다.

항체 선택 → 방사성 표지 → 투여 → 연속 PET 영상 → 해부학적 공동 등록 → 정량 분석 ​​→ 생체 분포 및 표적{1}}결합 해석

영상 판독에는 지역적 활동 농도, SUV, 조직-대-배경 비율, 시간-활동 곡선 및 기타 정량적 매개변수가 포함될 수 있습니다. 보다 발전된 분석에는 역학 모델링이나 혈장 PK 및 생체 외 조직 측정과의 비교가 포함될 수 있습니다.

PET 신호는 조직 내 손상되지 않은 치료 항체의 농도와 동일하지 않습니다. 방사성 표지 대사, 비특이적 흡수, 혈액-풀 활성, 추적자 안정성 및 영상 탐침과 치료 분자 간의 차이를 모두 고려해야 합니다.

Immuno-PET의 실질적인 장점은 분석을 단순한 수준 이상으로 끌어올린다는 것입니다.전신-생체 분포.

표적 항체의 경우 조직 흡수는 여러 가지 중복되는 과정을 반영할 수 있습니다.

전신 순환 → 조직 전달 → 표적 접근성 → 항체 결합 → 내재화 또는 보유 → 제거

표적 조직에서 높은 PET 신호는 유리한 전달을 나타낼 수 있지만 그 자체로 약리학적 표적 참여를 입증하지는 않습니다.

해석을 강화하기 위해 Immuno{0}}PET 데이터를 수용체 발현, 조직 바이오마커, 면역조직화학, 체외 생체분포 또는 수용체 점유 분석과 같은 독립적인 측정과 결합할 수 있습니다.

ADC 프로그램은 특히 이러한 증거 계층화에 의존합니다. ADC는 전신 노출, 표적 항원 접근성, 항체 결합, 내재화, 세포 내 트래피킹 및 후속 페이로드 방출에 따라 달라집니다.

Carmon과 Azhdarinia의 2018년 리뷰에서는 다음과 같은 방법을 설명합니다.⁸⁹Zr-면역-PET는 항체와 ADC의 전신 생체분포, 약동학, 종양 표적화를 평가하는 데 사용되었습니다.- 또한 분자 이미징을 사용하여 표적 이질성을 특성화하고 환자{4}}선택 전략을 지원할 가능성을 높입니다.

Immuno-PET는 다음과 같이 가장 잘 알려져 있습니다.분자 및 조직학적 측정과 함께 사용되는 기능적 이미징 접근 방식, 독립형 대체품이 아닙니다.

Immuno{0}}PET가 추가하는 기능은 이미징 기술과 사용되는 생물학적 모델에 따라 다릅니다.

NHP 연구 제공항체 생체분포를 위한 유용한 번역 설정기존의 약리학, 바이오마커 분석, 그리고 과학적으로 타당한 경우 조직 샘플링과 함께 일련의 이미징을 지원하기 때문입니다.

또한 NHP는 대부분의 작은 동물 모델보다 임상 PET 연구의 규모와 작업 흐름에 더 가까운 영상 프로토콜을 허용합니다.{0}} 신체 크기가 클수록 장기- 수준의 영상 촬영을 위한 충분한 해부학적 분리가 제공되며 종단 영상을 통해 각 동물이 여러 시점에 걸쳐 자체 기준으로 사용할 수 있습니다.

NHP 모델의 관련성은 여전히 ​​사례별로 평가되어야 합니다.- 표적 발현, 에피토프 인식, Fc 수용체 상호 작용 및 항체 약리학의 -종간 차이는 Immuno{4}}PET 데이터 해석 방식에 영향을 미칠 수 있습니다.

이러한 이유로 정량적 표적 특이적 이미징을 위한 모델을 사용하기 전에 선택한 NHP 종에서 표적 교차 반응성과 결합 특성을 확인해야 합니다.-

생물학적으로 관련된 NHP 모델은 단순히 항체를 검출할 수 있는 모델이 아닙니다. 이는 연구 중인 분자 상호작용이 의도한 임상 메커니즘과 충분히 유사하다는 것입니다.

연속 PET 영상은 혈장 PK 및 기존의 생체외 생체분포 연구를 보완하여 주요 기관 및 조직 전반에 걸쳐 방사성 표지 항체의 상대적 분포를 매핑할 수 있습니다.

결과 데이터는 예상되는 생리적 분포와 비정상적인 축적을 구별하고 추가 조사가 필요한 조직을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

표적{0}}특이적 항체의 경우 영상을 통해 생체 내에서 표적에 접근할 수 있는지 여부를 나타낼 수 있습니다.

이는 조직 샘플에서 표적 발현을 보여주는 것과 다릅니다. 면역조직화학 및 유사한 생체외 분석으로 존재를 확인하는 반면, Immuno{1}}PET는 생체내 접근성과 항체 축적을 추가합니다.

표적 발현은 조직, 병변 또는 질병 단계에 따라 다를 수 있습니다.

이는 단일 생검이 항상 병변 전체의 표적 발현을 나타내지 않는 종양학에서 가장 중요합니다. 전신-촬영은 단일 조직 샘플로는 할 수 없는 방식으로 병변 전체의 표적 분포를 매핑할 수 있습니다.

동일한 표적을 향한 서로 다른 항체는 서로 다른 친화성, 에피토프 인식, 내재화 특성 또는 조직 분포를 가질 수 있습니다.

면역{0}}PET는 분자를 보다 자원 집약적인 개발 단계로 발전시키기 전에 조직 흡수와 표적{2}}관련 분포를 비교하여 후보-선택 전략에 통합될 수 있습니다.

연결더 넓은 이미징 PK/PD 프레임워크에 대한 면역{0}}PET번역 추론에 관한 문제.

관련 기사 영상{0}}비인간 영장류의-기반 PK/PD 평가에서 논의된 바와 같이, 기존 혈장 PK는 전신 ​​노출을 설명하는 반면 영상은 조직 분포에 대한 공간적 및 종단적 정보를 추가합니다.

항체 개발의 경우 이 관계를 확장할 수 있습니다.

혈장 PK → 조직 생체분포 → 표적 접근성 → 표적 참여 → 약력학적 반응

각 단계는 다른 질문에 답합니다.혈장 PK는 순환 중에 존재하는 항체의 양을 설명합니다.이미징 PK는 표지된 항체가 분포된 위치와 시간이 지남에 따라 분포가 어떻게 변하는지 보여줍니다.

표적{0}}특이적 면역{1}}PET는 추적자와 실험 설계가 그러한 해석을 지원할 때 표적{2}}관련 흡수의 증거를 제공할 수 있습니다.

그런 다음 약력학적 측정을 통해 표적 상호작용이 측정 가능한 생물학적 반응으로 전환되는지 여부가 결정됩니다.

이 통합 프레임워크는 치료 활성이 조직 침투 또는 분자 표적 접근성에 따라 달라지는 생물학적 제제에 가장 유용합니다.

Immuno{0}}PET는 강력한 방법론이지만 연구를 설계하고 해석할 때 몇 가지 기술적 요소를 고려해야 합니다.

방사성표지는 항체의 생물학적 행동을 변화시킬 수 있습니다. 표지된 추적자는 사용하기 전에 면역반응성, 친화성, 안정성 및 기타 관련 특성을 특성화해야 합니다.

ADC 프로그램의 경우 추가 고려사항은 영상화 항체와 치료용 ADC가 반드시 동일한 분자일 필요는 없다는 점입니다. 페이로드의 접합은 약동학 및 안정성을 포함한 분자 특성을 변경할 수 있습니다.

결과적으로, 방사성 표지된 나체 항체의 생체분포는 해당 ADC의 생체분포와 자동으로 동일하다고 가정해서는 안 됩니다.

이러한 제한 사항은 Immuno-PET 문헌(예: Carmon and Azhdarinia, 2018)에 문서화되어 있으며 영상 결과를 치료 결론으로 ​​전환할 때 주의를 기울일 가치가 있습니다.

정상 조직에서의 높은 표적 발현은 항체 분포 및 제거에 실질적으로 영향을 미칠 수 있습니다.

표적{0}}매개 약물 배치(TMDD)는 비특이적 분포에서 벗어나는 조직{1}}특이적 흡수 패턴을 설명합니다. 영상을 통해 패턴을 확인할 수 있지만 정량적 해석을 위해서는 적절한 약리학적 맥락이 필요합니다.

항체는 장기간 순환하기 때문에 혈관 활동이 초기 영상 시점에서 PET 신호를 지배할 수 있습니다.

이것이 조직 흡수를 해석할 때 세로 영상과 적절한 해부학적 분할이 중요한 이유 중 하나입니다.

SUV와 조직-대-배경 비율은 유용한 정량적 측정값이지만 반드시 항체 동역학에 대한 완전한 설명을 제공하지는 않습니다.

연구 질문에 따라 시간-활성 곡선, 동역학 모델링, 혈장 입력 기능 및 생체 외 검증을 통해 추가 정보를 제공할 수 있습니다.

일차 목적이 생체분포, 조직 역학, 표적 결합 또는 약력학적 평가인지에 따라 적절한 정량적 방법을 선택해야 합니다.

Immuno-PET는 다른 번역 엔드포인트와 함께 해석될 때 더 많은 것을 추가합니다.

예를 들어:

PET-CT분자 신호와 해부학적 위치를 결합할 수 있습니다.

MRI특히 연조직 및 고해상도-해부학 정보를 추가할 수 있습니다.CNS 연구.

플라즈마PK전신 노출 측정을 제공합니다.

바이오마커 및 병리학생물학적 활동이나 조직 효과에 대한 독립적인 증거를 제공합니다.

기능적 종말점분자 표적 관여가 측정 가능한 약리학적 반응으로 전환되는지 여부를 나타냅니다.

Prisys의 중개 연구 인프라에는 PET{0}CT, MRI, CT, DSA 및 기타 임상{1}}에 상응하는 영상 기법이 포함되어 있으며 NHP 연구 내에서 다중 모드 영상을 지원합니다.

더 넓은 플랫폼도 지원합니다.NHP 약리학, PK/PD 평가, 바이오마커 조사 및 표적{0}}관여 연구를 통해 분자 영상 데이터를 더 넓은 전임상 연구 프레임워크 내에서 해석할 수 있습니다.

이러한 통합 접근법은 개발 문제가 단순한 생체분포 이상으로 확장될 때 가장 중요합니다.

항체가 의도한 조직에 도달하고 표적과 상호작용하며 예상되는 생물학적 반응을 생성합니까?

면역{0}}PET는 생물학적 제제 개발의 다양한 단계에 통합될 수 있습니다.. 초기 후보 선택 과정에서 조직 분포 및 표적{0}}관련 흡수에 대한 항체를 비교할 수 있습니다.전임상 약리학 동안 혈장 PK 및 조직 분석을 보완하여 관련 부위에서의 노출을 조사할 수 있습니다.

ADC 프로그램의 경우 유효성 및 안전성 연구를 보완하는 방식으로 대상 접근성 및 전신 분포를 알릴 수 있습니다.{0}}

종양학 프로그램의 경우{0}}전신 영상 촬영은 병변 전반에 걸쳐 이질적인 표적 발현을 특성화하고 영상 바이오마커 개발을 지원할 수 있습니다.

임상 보고서는 또한 환자 선택 및 동반 진단 개발에서 Immuno{0}}PET의 역할을 지적하지만, 전임상 영상 추적기에서 임상 진단으로의 변환에는 별도의 검증이 필요합니다. ZEPHIR 연구는 잘 알려진-예입니다.⁸⁹HER2 양성 유방암의 치료 반응과 관련하여 Zr-trastuzumab 영상을 조사했습니다.

전임상 NHP 프로그램의 경우 일반적으로 즉각적인 가치는 임상 번역 이전에 항체 생체 분포, 표적 접근성 및 노출{0}반응 관계를 보다 구체적으로 이해하는 것입니다.

NHP 연구에서 Immuno{0}}PET의 가치는 단지 항체를 시각화하는 능력만이 아닙니다.

그것의 과학적 가치는 전신 노출을 공간 분포 및 분자 표적 접근성과 연결하는 데 있습니다.

기존 혈장 PK는 전신 ​​노출을 이해하는 데 필수적입니다. 생체 외 조직 분석은 선택된 해부학적 부위에 대한 자세한 정보를 제공합니다. Immuno{2}}PET는 방사성 표지 항체가 축적되는 위치와 시간이 지남에 따라 분포가 어떻게 변하는지 보여줄 수 있는 세로 방향의 전신-영상 차원을 추가합니다.

표적-발현 분석, 조직 바이오마커, 병리학 및 약력학적 평가변수와 결합된 Immuno-PET는 항체 약리학에 대한 보다 통합된 관점에 기여합니다.

따라서 mAb, 이중특이적 항체 및 ADC에 대한 NHP 연구의 경우 유용한 프레임워크는 다음과 같습니다.

노출 → 생체분포 → 표적 접근성 → 표적 참여 → 생물학적 반응

이 프레임워크는 PET 생체분포 및 영상화{0}}기반 PK/PD부터 정량적 표적 참여 및 중개 분자 영상화에 이르기까지 광범위한 Prisys 시리즈 전반에 걸쳐 논의된 분자 영상화 개념을 연결합니다.

목표는 기존의 PK 또는 조직 분석을 대체하는 것이 아니라 이러한 방법만으로는 제공할 수 없는 공간 및 종단 정보를 추가하는 것입니다.

Carmon KS, Azhdarinia A. 항체-약물 접합체 개발에 면역-PET를 적용합니다.몰 이미징. 2018;17:1536012118801223. 도이:10.1177/1536012118801223

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