최적화된 비임상 면역원성 평가 전략

면역원성 검정임상 약물 개발, 특히 생물학적 치료제 개발에 필수적입니다. 임상적 요구 사항에 대한 규제 초점에도 불구하고 비임상 면역원성 평가는 특정 상황에서 여전히 중요합니다. ICH S6에 따르면, 약력학적 활성에 상당한 변화가 있거나 약력학적 마커 또는 면역 매개 반응 지표 없이 약물 노출이 변할 때 비임상 면역원성을 평가해야 합니다.

Nonclinical Immunogenicity Evaluation

유럽 생물분석 포럼(EBF)의 최소 전략 합의

EBF는 2016년에 작업 그룹을 구성하여 비임상 면역원성 평가를 위한 최소 전략에 대한 합의를 도출했습니다. 주요 매개변수에는 SCP 평가, 민감도, 약물 내성 및 정밀도가 포함됩니다.

1. 차단 값:스크리닝 임계값의 경우 확인 테스트 없이 {{0}}.1-1%의 False Positive Rate(FPR)가 권장됩니다. 0.1% FPR은 SCP 신호 근처의 False Positive를 배제하는 데 도움이 되어 관련 비임상 면역 반응을 효과적으로 감지합니다. 3R 원칙을 준수하면 SCP는 더 적은 개별 샘플, 이상적으로는 15-30를 사용하여 60개의 데이터 포인트(예: 2번 분석한 30개 샘플 또는 4번 분석한 15개 샘플)를 생성하여 결정할 수 있습니다. 비임상적 관련성이 제한되어 있기 때문에 투약 전 샘플 FPR 확인은 불필요합니다.

2. 민감도:민감도는 단일 분석 배치 내에서 평가해야 합니다. MRD는 이상적으로 100 미만이어야 하며 민감도는 1000ng/mL 미만이어야 합니다. NMPA 2021 가이드라인에 따르면 민감도는 250-500ng/mL에 도달해야 하며, 가능하다면 -100ng/mL 미만의 민감도가 바람직합니다. LPC 농도는 광범위한 통계 분석 없이 SCP 신호의 2-3배에 가깝게 설정할 수 있습니다.

3. 정밀도:정밀도는 3개의 분석 배치에 걸쳐 평가해야 하며, 각 배치에는 3가지 농도 수준(HPC, MPC, LPC)에서 독립적으로 준비된 양성 대조군 6세트와 음성 대조군(NC) 6세트가 포함됩니다.

4. 약물 내성 수준:약물 내성은 LPC(또는 1000 ng/mL 양성 대조군) 수준에서 평가되어야 하며, 이를 통해 이 방법이 비임상 연구에서 예상되는 약물 수준에서 ADA를 감지할 수 있는지 확인해야 합니다.

선택적 검증 매개변수에는 선택성, 특이성, 역가 및 안정성이 포함되며, 이는 개별 프로젝트 요구 사항에 맞춰 조정됩니다.

산업 과제 해결

"최소 전략"은 특히 비임상 면역원성 연구에 대한 임상 지침에 대한 업계의 오랜 의존으로 인해 실제적인 구현 과제에 직면합니다. 예를 들어, 업계는 종종 "확인 테스트 없이 0.1-1% FPR로만 스크리닝"과 같은 전략을 채택하는 데 주저합니다. 그럼에도 불구하고, 차단 값, 민감도, 약물 내성 및 정밀도를 정의하는 것은 여전히 중요합니다.

비임상 면역원성 검정에 대한 권장 사항

Nonclinical Immunogenicity Evaluation