올리고뉴클레오티드는 유전 물질의 특정 서열에 결합하고 그 발현을 조절할 수 있는 짧은 DNA 또는 RNA 가닥입니다. 이는 다양한 질병, 특히 척수성 근위축증, 알츠하이머병, 헌팅턴병과 같은 중추신경계(CNS)에 영향을 미치는 질병에 대한 유망한 종류의 약물로 부상했습니다.
뇌척수액(CSF)은 뇌와 척수로 구성된 중추신경계(CNS)를 채우고 둘러싸는 투명한 액체입니다. CSF는 주로 뇌실의 맥락총에서 생성되며 심실, 거미막하 공간 및 경막동을 통해 순환하며 혈액으로 재흡수됩니다.
그러나 올리고뉴클레오티드를 중추신경계로 전달하는 것은 대부분의 물질이 뇌로 들어가는 것을 막는 보호층인 혈액뇌장벽을 극복해야 하기 때문에 쉽지 않습니다. 이 장벽을 우회하는 한 가지 방법은 올리고뉴클레오티드를 CSF에 직접 주입하는 것입니다. 이것을 척수강내 주사라고 합니다. CNS를 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드 약물은 다음과 같은 이유로 척수강내 주사를 전달 방법으로 선택합니다.
- 척수강내 주사는 중추신경계 약물 전달, 특히 올리고뉴클레오티드와 같은 크고 음전하를 띤 분자의 경우 주요 장애물인 혈액뇌관문(BBB)을 우회할 수 있습니다.
- 척수강내 주사는 뇌척수액에 직접 주사함으로써 약물의 전신노출과 부작용을 줄이고 필요용량을 줄일 수 있다.
- 척수강내 주사는 중추신경계에서 약물의 반감기가 길어 투여 빈도를 줄이고 환자 순응도를 향상시킬 수 있다는 장점이 있습니다.
척수강내 주사는 CNS 질환에 대해 승인된 최초의 올리고뉴클레오티드 약물인 Nusinersen에 성공적으로 사용되었습니다. 누시네르센은 근육 약화 및 마비를 유발하는 희귀하고 치명적인 유전 질환인 척수성 근위축과 관련된 유전자를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)입니다. 누시네르센은 유전자의 접합을 변경함으로써 운동 뉴런의 생존과 기능에 필수적인 단백질의 생산을 증가시킵니다. 누시네르센은 2016년 FDA의 승인을 받았으며 임상시험에서 놀라운 효능과 안전성을 보여주었다.
누시네르센은 척수강내 주사를 이용해 중추신경계를 표적으로 삼는 유일한 올리고뉴클레오티드 약물은 아니다. 유전자 발현을 억제하는 또 다른 유형의 올리고뉴클레오티드인 여러 다른 ASO 및 siRNA가 다양한 CNS 질환에 대한 임상 개발 중에 있습니다. 이들 약물은 서로 다른 작용 기전을 가지고 있지만 CNS 조직에서 빠른 분포와 긴 반감기와 같은 몇 가지 공통된 약동학 특성을 공유합니다.
ASO가 혈액 순환에 들어간 후, 그 대사 및 배설은 전신 투여와 유사하며 주로 뉴클레아제에 의해 대사되고 신장을 통해 배설됩니다. 위의 특징에 따르면, 올리고뉴클레오티드 약물의 척수강내 투여에 대한 연구 방법은 전신 약동학 특성을 연구할 때 다른 전신 투여 방법과 유사하다는 것을 시사합니다. 혈장, 간, 신장의 일상적인 대사물질 동정 외에도 중추신경계를 표적으로 하기 때문에 뇌조직, 뇌척수액에서의 대사물질 동정도 적절하게 늘릴 수 있습니다. 연구개발 초기 단계의 올리고뉴클레오티드 약물의 경우, 뇌 균질액의 안정성에 대한 연구를 늘려 초기 단계에서 화합물을 스크리닝할 수 있습니다.
올리고뉴클레오티드 약물은 뇌척수액 순환에서 빠르게 제거되기 때문에 CNS를 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드 약물의 PK-PD 연구는 주로 CNS 조직의 약물 농도와 CNS 조직의 약력학적 바이오마커 간의 용량-효과 관계에 기초합니다. 척수강내 투여 후 다양한 종류의 약물 용량 변환은 기존 체표면적이나 이에 상응하는 자유계 노출이 아닌 뇌척수액의 양에 따라 결정됩니다.
척수강내 투여는 기술적으로 어려운 투여 수단이다. 최근 중추신경계 약물연구의 지속적인 온난화로 척수강내 약물 전달 기술에 대한 수요가 점차 증가하고 있습니다. 프리시스는 척수강내 투여 및 뇌척수액 채취에 대한 완벽한 기술을 보유하고 있으며 척수강내 투여 및 뇌실내 투여를 위한 포괄적인 플랫폼을 구축했다. 신경계 약물 연구를 위한 완전한 플랫폼을 기반으로 고객이 신경계를 대상으로 하는 신약 연구 및 개발 프로젝트를 신속하게 추진하는 데 도움이 될 것으로 기대됩니다.
