NHP 이미징의 Ac-225 인체 선량 투영

기존의 소분자 또는 항체 프로그램의 경우 최초 인간 대상(FIH) 연구의 시작 용량은 일반적으로 대량 투여량, 전신 노출, 약리학 및 독성학과 관련하여 고려됩니다. 방사성의약품 개발은 또 다른 변수를 추가합니다. 즉, 투여된 방사능에 따라 종양과 건강한 조직에 전달되는 방사선의 양이 결정됩니다.

대한악티늄-225(Ac-225) 치료법따라서 관련 질문은 얼마나 많은 화합물이 순환에 도달하는지 뿐만이 아닙니다. 조사관은 또한 방사성 표지 물질이 축적되는 위치, 각 기관에 얼마나 오랫동안 남아 있는지, 흡수된 방사선량은 어느 정도인지 추정해야 합니다. 종양-기관 선량 관계는 이 평가의 중요한 부분이지만 약리학, 독성, 제조 및 기타 비임상 증거와 함께 고려됩니다.

전임상분자 이미징이 증거의 일부를 제공할 수 있습니다. 표적화 벡터는 적합한 이미징 방사성 핵종으로 표지된 후 비인간 영장류(NHP)의 연속 PET 또는 SPECT 이미징이 이어질 수 있습니다. 결과적인 기관 수준의 시간 활동 데이터는 체류 시간 및 지원을 추정하는 데 사용될 수 있습니다.선량 측정계산. 그런 다음 이러한 데이터는 초기 Ac-225 활동 추정치를 알리기 위해 참조 인간 모델로 확장될 수 있습니다.

이 기사는 다음을 기반으로 한 시리즈의 세 번째 기사입니다.Prisys Biotech 분자 이미징 웨비나. 이전 기사에 설명되어 있습니다.NHP의 전신 생체 분포직렬 이미징 및 %ID/g 측정을 사용합니다. 이러한 분포 데이터는 추적자, 라벨링 화학, 이미지 정량화 및 치료 구성이 의도한 분석에 대해 충분히 비교할 수 있는 경우 선량 측정 작업 흐름에 대한 입력을 제공할 수 있습니다.

방사성의약품 투여에 혈장 PK보다 더 많은 것이 필요한 이유

기존 개발 프로그램에서 노출 기반 안전 한계는 종종 곡선 아래 면적(AUC), 최대 농도, 청소율과 같은 혈장 PK 매개변수와 독성학 결과에서 파생됩니다. 방사성의약품에는 조직 관련 활성도와 방사선량에 대한 추가 평가가 필요합니다.

Ac-225는 알파 방출 방사성 핵종으로 물리적 반감기가 약 10일입니다. 알파 입자는 일반적으로 여러 세포 직경 정도의 짧은 조직 범위를 가지며 붕괴 부위에 가까운 곳에 에너지를 축적합니다. 결과적으로 생물학적 영향은 방사성 핵종의 위치와 체류 시간에 따라 크게 달라집니다. 활동을 제한하는 기관에는 표적 벡터, 킬레이트제, 제형, 투여 경로 및 생물학적 성향에 따라 신장, 간, 골수 또는 타액선이 포함될 수 있습니다.

환자를 치료하기 전에 개발팀은 시간에 따른 효능 및 안전성과 관련된 기관의 활동 분포를 추정해야 합니다. 실질적으로 이를 위해서는 위험에 처한 표적 조직과 기관에 대한 시간-활동 곡선이 필요합니다. 말단 조직 연구는 직접적인 측정을 제공할 수 있지만 각 동물은 일반적으로 예정된 특정 시점의 데이터를 제공합니다. 따라서 풀타임 코스에는 여러 최종 그룹이 필요하며 측정은 동물 간 변동성에 영향을 받습니다.

대형 동물 이미징은 생체 내 구성 요소를 세로 방향으로 추가합니다. 직접적인 조직 측정이 필요하지 않지만 동일한 피험자에서 시간이 지남에 따라 장기 관련 활동이 어떻게 변하는지 보여줄 수 있습니다.

영상 기반 선량 측정이 수행되는 방법

일반적인 접근법은 치료용 방사성 핵종을 운반할 동일하거나 밀접하게 일치하는 표적 벡터에 영상 방사성 핵종을 사용하는 것입니다. 라벨이 붙은 테스트 항목은 종종 미세 용량 설계의 추적자 질량으로 투여되고, 동물은 일련의 PET 또는 SPECT 이미징을 받습니다.

영상 기법과 방사성 핵종의 선택은 벡터의 생물학적 동역학에 따라 달라집니다. 수명이 짧은 동위원소는 분포와 제거가 빠른 소분자에 적합할 수 있습니다. 조직 흡수 및 보유가 느린 항체 또는 다른 벡터의 경우 수명이 긴 동위원소가 필요할 수 있습니다.

일련의 이미지를 처리하여 미리 정의된 장기나 관심 영역의 활동을 추정합니다. 결과적인 장기 수준 활동 데이터는 시간에 따라 표시되고 통합되어 체류 시간을 추정합니다. 그런 다음 체류 시간은 흡수선량 모델 내에서 Ac-225와 같은 의도된 치료용 방사성 핵종의 물리적 붕괴 특성 및 방출 데이터와 결합됩니다.

NHP 추정치는 이후 참조 인간 모델로 확장될 수 있습니다. 이 단계에서는 체질량, 장기 질량 및 모델에 따라 기타 해부학적 매개변수의 차이를 고려합니다. 출력은 모델에 포함된 기관에 대해 투여된 활동 단위당 예상 흡수선량입니다. 이는 표적 조직 노출과 치료 활동을 제한할 수 있는 장기 노출을 비교하는 데 사용할 수 있습니다.

계산은 생물학적 가정과 무관하지 않습니다. 이는 이미지 데이터의 품질, 장기 분할, 보정, 선택된 운동 모델, 이미징 추적자와 치료 구조 간의 관계, 종간 스케일링 중 불확실성의 처리에 따라 달라집니다.

사례 연구: 연속 NHP SPECT 및 Ac-225 선량 예측

웨비나는 Prisys Biotech의 NHP 중개 연구 역량과방사성화학및 분자 이미징 기능.

제시된 사례에서는 방사성 표지된 시험 항목이 NHP에 정맥 내로 투여되었습니다. 그런 다음 직렬 SPECT 이미징을 사용하여 시간 경과에 따른 전신 분포를 추적했습니다. 장기 수준 활동 데이터는 방사성 핵종 선량 측정 계산을 지원하기 위해 분석되었으며 NHP 결과는 Ac-225 활동 예측을 위해 참조 인체 체중 모델로 확장되었습니다.

동일한 이미징 데이터 세트는 두 가지 관련 분석을 지원할 수 있습니다. 첫 번째는 장기 관련 신호를 설명하고 %ID/g와 같은 측정을 포함할 수 있는 생체 분포 평가입니다. 두 번째는 활동 시간 경과를 사용하여 체류 시간과 흡수선량을 추정하는 선량 측정 분석입니다. 이러한 분석은 서로 관련되어 있지만 서로 바꿔 사용할 수는 없습니다. 생체분포 결과는 자동으로 검증된 흡수선량 추정치가 아니며 선량계측 결과는 계산에 사용된 가정에 따라 달라집니다.

또한 종단적 설계에서는 각 시점을 완전히 별개의 관찰로 취급하지 않습니다. 동일한 동물의 반복된 이미징은 관찰된 시간 경과에 대한 피험자 간 변동의 기여를 줄일 수 있습니다. 말기 동물의 수를 줄이는지 여부는 연구 목적과 필요한 생체 외 확인의 양에 따라 달라집니다.

이미징 대리자 선택

방사성 핵종 선택은 예상되는 생물학적 시간 경과와 표적화 벡터의 화학적 성질을 따라야 합니다. 연구팀은 두 가지 별도의 반감기를 고려해야 합니다.

1. 영상 방사성 핵종의 물리적 반감기; 그리고
2. 혈액과 조직에서 표지된 분자의 생물학적 반감기.

이미징 동위원소는 관련 분포 및 제거 단계를 캡처할 수 있을 만큼 오랫동안 탐지 가능한 상태로 유지되어야 합니다. 예를 들어, 갈륨-68의 물리적 반감기는 약 68분입니다. 이는 빠르게 분포하는 일부 분자에 적합할 수 있지만 일반적으로 며칠 또는 몇 주 동안 순환하는 항체의 후기 동역학을 포착하지 못합니다. PET의 경우 지르코늄-89, SPECT의 경우 요오드-125와 같은 수명이 긴 방사성 핵종은 라벨링 화학 및 연구 설계가 적합한 경우 느린 생물학적 과정에 대해 고려할 수 있습니다. Fluorine-18은 더 빠른 동역학을 갖는 화합물에 적합할 수 있습니다.

물리적 반감기는 결정의 한 부분일 뿐입니다. 라벨은 모델링되는 기간 동안 벡터와 연관된 상태를 유지해야 하며 라벨링 절차는 벡터의 분포나 생물학적 활성을 실질적으로 변경해서는 안 됩니다. 특정 활성, 방사화학적 순도, 제형, 안정성 및 영상 구성과 치료 구성 사이의 관계는 모두 평가가 필요합니다.

대리 라벨은 Ac-225 라벨이 붙은 구성의 동작을 자동으로 재현하지 않습니다. 방사성 핵종, 킬레이트제, 특정 활성, 분자 완전성 또는 제제의 차이로 인해 분포가 변경될 수 있습니다. 따라서 예측은 동위원소 대체에만 의존하기보다는 문서화된 비교 가능성 근거를 기반으로 해야 합니다.

연구가 기여할 수 있는 것

영상 기반 선량 측정 연구는 다음을 제공할 수 있습니다.

• 표적 조직 및 관련 기관에 대한 기관 수준의 시간 활동 데이터
• 투여된 방사능 단위당 체류 시간 및 흡수선량 추정치;
• 치료를 제한할 수 있는 장기의 활동과 표적 조직 노출의 비교;
• 동일한 연속 영상 데이터 세트의 생체분포 정보 그리고
• FIH 활동을 평가할 때 PK, 독성학, 약리학 및 제조 데이터와 함께 고려할 수 있는 정보입니다.

이러한 결과의 가치는 연구 설계 및 검증에 따라 달라집니다. 이는 미래 환자선량에 대한 직접적인 측정이 아닌 추정치나 예측으로 기술되어야 한다.

투영이 자체적으로 설정할 수 없는 것

해석에서 불확실성의 여러 원인을 계속 볼 수 있어야 합니다.

첫째, 투영은 영상 추적자가 치료 구조의 분포를 보고한다는 가정에 따라 달라집니다. 라벨 안정성, 킬레이트화, 제제 또는 분자 무결성의 차이로 인해 이미지화된 물질과 향후 Ac-225 제품 간에 불일치가 발생할 수 있습니다.

둘째, Ac-225는 일련의 딸 방사성 핵종을 통해 붕괴됩니다. 알파 붕괴 중 핵 반동은 킬레이터 내 딸 생성물의 유지에 영향을 미칠 수 있으며 붕괴 후 일부 딸의 재분배로 이어질 수 있습니다. 상위 벡터를 이미징해도 모든 딸 동위원소의 분포를 완전히 특성화할 수는 없습니다. 따라서 딸 재분배 및 보유는 선량계측 모델과 전반적인 안전성 평가에서 별도의 고려가 필요합니다.

셋째, 장기 수준 이미징은 조직 내 알파 입자 에너지의 마이크로미터 규모 분포를 확인할 수 없습니다. 동일한 기관 내의 두 영역은 평균 기관 활동이 유사해 보이는 경우에도 서로 다른 세포 용량을 받을 수 있습니다. 미세선량측정법과 세포 위치 파악에는 일상적인 PET 또는 SPECT 이상의 방법이 필요합니다.

넷째, 종간 확장은 모델 기반 단계입니다. NHP의 해부학과 생리학은 일부 프로그램에 유용한 맥락을 제공할 수 있지만 NHP와 인간의 관계는 정확하지 않습니다. 장기 질량, 수용체 발현, 대사, 신장 처리 및 면역원성은 모두 임상적 성향에 영향을 미칠 수 있습니다.

이러한 이유로 전임상 선량 예측은 FIH 계획의 입력으로 취급되어야 합니다. 전임상 예측이 환자의 생체 분포를 얼마나 잘 설명하는지 평가하고 후속 활동 결정을 개선하려면 초기 투여 후 임상 영상 및 약동학 측정이 필요합니다.

선량측정 연구에 NHP를 포함시키는 이유는 무엇입니까?

설치류 연구는 초기 생체분포, 약리학 및 독성학 작업에 여전히 중요합니다. NHP는 발달 문제가 더 큰 동물의 해부학적 구조, 혈관 접근, 기관 치수, 수용체 생물학 또는 계획된 임상 절차에 더 가까운 조건에서 일련의 영상화에 의존하는 경우 정보를 추가할 수 있습니다.

NHP 영상은 동일한 동물로부터 반복적인 관찰을 생성할 수 있으며, 이는 장기 시간-활동 곡선의 모양을 추정할 때 유용합니다. 또한 혈장 PK만으로는 평가하기 어려운 장기에 대한 전신 상황을 제공할 수 있습니다. 이러한 장점으로 인해 NHP 데이터가 보편적으로 우수하지는 않으며 표적, 벡터, 치료 메커니즘, 예상 동역학 및 규제 전략에 따라 종을 선택해야 합니다.

Prisys Biotech의 분자 이미징 및 선량 측정 연구

Prisys Biotech은 방사성 라벨 선택, 라벨링, 일련의 PET/CT 또는 SPECT/CT, 장기 수준 이미지 분석, PK, 바이오마커, 약리학 및 안전성 평가와의 통합을 포함할 수 있는 NHP 분자 이미징 연구를 지원합니다. 웹 세미나에서는 방사성 화학, 동위원소 라벨링, 라벨링 후 준비, 정제 및 품질 관리 절차에 대해 설명했습니다.

적절한 워크플로는 테스트 항목과 개발 질문에 따라 다릅니다. 연구가 시작되기 전에 팀은 치료 구조, 영상 대체물, 화학 표지, 예상 운동 창, 관심 기관, 영상 정량화 방법, 생체 외 확인 계획 및 인간 스케일링에 사용되는 모델을 정의해야 합니다.

Ac-225 프로그램의 경우 연구 목적은 방사성 표지 벡터 분포에서 체류 시간 및 흡수선량 추정치까지 추적 가능한 증거 체인을 구축하는 것입니다. 그런 다음 최종 활동 결정에는 이 정보를 더 광범위한 비임상 및 임상 데이터 세트와 통합해야 합니다.

결론

NHP의 연속 분자 이미징은 시간 경과에 따른 기관 수준 분포 데이터를 제공하여 Ac-225 활동 예측 개발을 지원할 수 있습니다. 영상 추적자가 치료 구조와 충분히 유사할 때, 이러한 데이터는 체류 시간을 추정하고 참조 인간 모델로 확장한 후 흡수선량 계산을 알리는 데 사용될 수 있습니다.

접근 방식에는 명확한 경계가 있습니다. 미래의 환자 선량을 직접 측정하거나 딸 방사성 핵종 재분배를 완전히 특성화하거나 세포 알파 입자 선량을 해결하거나 종간 스케일링의 불확실성을 제거하지 않습니다. 이는 방사선화학, 이미지 검증, PK, 생체분포, 선량측정 모델링, 독성학, 약리학 및 초기 임상 이미징을 포함하는 통합 프로그램의 한 부분으로 가장 유용합니다.

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