Prisys Biotechnology에서는 높은 특이성과 최소한의 독성으로 종양 세포에 강력한 세포독성제를 전달할 수 있는 혁신적인 항체-약물 결합체(ADC)를 개발하기 위해 최선을 다하고 있습니다. ADC는 항체, 링커 및 소분자 독소로 구성된 복합 분자입니다. 각 구성 요소의 설계 및 최적화는 최적의 치료 결과를 달성하는 데 중요합니다. 이 기사에서는 ADC의 약리학적 및 독성학적 효과를 이해하는 데 필수적인 ADC에 대한 PK 연구에 대한 몇 가지 통찰력을 공유할 것입니다.
ADC 개발의 주요 과제 중 하나는 소분자 독소의 안정성과 방출의 균형을 맞추는 것입니다. 링커는 순환에서 독소의 조기 방출을 방지하기에 충분히 안정적이어야 하지만, 또한 표적 세포 내에서 활성 독소의 신속한 방출을 허용하기에 충분히 절단 가능해야 합니다. 링커의 선택은 항체, 독소, 표적 항원 및 종양 미세 환경의 유형에 따라 다릅니다. 우리는 ADC의 릴리스 동역학 및 방관자 효과를 조절할 수 있는 절단 가능 및 절단 불가능 링커와 같은 다양한 유형의 링커를 개발했습니다.
저분자 독소는 종양 세포에 대한 세포 독성이 높고 정상 세포에 대한 독성이 낮아야 합니다. 독소의 선택은 화합물의 작용 방식, 효능, 용해도, 극성, 면역원성 및 대사에 따라 달라집니다. 우리는 다양한 세포 경로를 표적으로 삼고 약물 내성 메커니즘을 극복할 수 있는 메이탄시노이드, 아우리스타틴, 안트라사이클린 및 캄프토테신과 같은 여러 종류의 독소를 선택했습니다.
항체는 표적 항원에 대해 높은 친화성과 특이성을 가져야 하며, 종양 세포에서는 높은 수준으로 발현되지만 정상 세포에서는 낮은 수준으로 발현되어야 합니다. 항체는 또한 ADC의 효율적인 내재화 및 리소좀 분해를 촉진해야 합니다. 항체의 선택은 항원 발현 프로필, 내재화 속도 및 경로, Fc 매개 기능, 접합 부위 및 비율, 분자량 및 크기에 따라 달라집니다. 우리는 서로 다른 IgG 서브클래스 및 형식으로 다양한 종양 관련 항원을 표적으로 삼을 수 있는 다양한 항체 라이브러리를 생성했습니다.
ADC에 대한 PK 연구는 총 항체(접합 및 비접합), 접합 항체(적어도 하나의 독소가 부착된), 접합 독소(아미노가 있거나 없는)와 같은 혈장 및 조직에서 다양한 분석물의 분포, 대사 및 제거를 특성화해야 합니다. 산 또는 링커), 자유 독소(및 그 유사체). 다른 분석물은 생체 내에서 다른 약리학적 또는 독성학적 효과를 가질 수 있습니다. 따라서 각 ADC 후보에 대한 유효성 및 안전성의 주요 동인을 식별하는 것이 중요합니다.
ADC에 대한 PK 연구는 또한 용량과 약리학적 또는 독성학적 종말점 사이의 노출-반응 관계를 평가해야 합니다. 이는 임상 시험을 위한 용량 선택, 용량 빈도, 용량 조정 및 병용 요법을 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다. 노출-반응 관계는 표적 항원 발현 수준 및 이질성, 종양 유형 및 위치, 환자 특성 및 공동 약물과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있습니다.
ADC에 대한 PK 연구는 ADC와 그 대사 산물의 대사 메커니즘과 경로를 밝히기 위해 시험관 내 및 생체 내 방법, 동물 모델 및 인간 피험자를 통합해야 합니다. 이를 통해 잠재적인 약물 간 상호작용(DDI), 면역원성 문제(ATA), 비표적 효과(정상 조직 독성) 또는 기타 예상치 못한 결과를 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다.
ADC 약물의 PK 연구는 다음 측면을 고려해야 합니다.
- 전체 항체, 결합 항체, 결합 독소, 유리 독소 및 이들의 대사산물과 같은 혈장 및 조직에서 측정할 분석물의 선택. 다른 분석물은 다른 약리학적 또는 독성학적 효과를 가질 수 있으며 농도는 ADC 설계 및 대사에 따라 달라질 수 있습니다.
- 방사성 표지, 질량 분석법, 면역 분석법, 유세포 분석법, 이미징 양식과 같은 분석 물질을 검출하고 정량화하는 방법 선택. 다른 방법은 민감도, 특이성, 정확도, 정밀도, 처리량, 비용 및 가용성 측면에서 서로 다른 장점과 한계를 가질 수 있습니다.
- 동물 모델의 선택종, 계통, 성별, 연령, 체중, 건강 상태, 공동 약물과 같은 PK 연구를 수행하기 위한 인간 피험자. 다양한 요인이 생체 내 ADC의 PK 매개변수 및 노출-반응 관계에 영향을 미칠 수 있습니다.
- 용량 수준, 용량 간격, 용량 경로, 용량 형태와 같은 ADC를 투여하기 위한 용량 및 용량 요법의 선택. 상이한 용량 및 투약 요법은 PK 프로파일 및 생체내 ADC의 약리학적 또는 독성학적 결과에 영향을 미칠 수 있다.
- 종양 반응, 생존, 부작용, 바이오마커와 같은 ADC의 노출-반응 관계를 평가하기 위한 약리학적 또는 독성학적 종점의 선택. 상이한 종점은 생체내 ADC의 효능 및 안전성의 상이한 측면을 반영할 수 있다.
ADC 약물에 대한 PK 연구의 한 예메이탄시노이드 독소(DM1)에 연결된 항HER2 항체(트라스투주맙)로 구성된 ADC인 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1)의 1상 연구입니다. 이번 연구에서 연구진은 총항체(트라스투주맙), 결합항체(T-DM1), 결합독소(MCC-DM1), 유리독소(DM1), DM1 대사체(Lys-MCC-DM1 및 Lys)의 혈장농도를 측정했다. -MCC) 3주마다 다양한 용량 수준(0.3~4.8mg/kg)으로 T-DM1을 투여받은 HER2-양성 전이성 유방암 환자. 그들은 분석 물질을 검출하고 정량화하기 위해 면역 분석법과 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 조합하여 사용했습니다. 그들은 또한 이 환자들에서 T-DM1의 종양 반응 및 안전성 결과를 평가했습니다.
결과는 T-DM1이 트라스투주맙과 유사하게 긴 말단 반감기(3.5~4일)와 낮은 혈장 제거율(0.04~0.08 L/일)을 가짐을 보여주었습니다. . MCC-DM1의 혈장 농도는 T-DM1보다 훨씬 낮았으며(약 10-배) 순환 중인 T-DM1에서 DM1의 느린 방출을 나타냅니다. DM1의 혈장 농도는 MCC-DM1보다 훨씬 낮았으며(약 100-배), 이는 혈장에서 DM1이 빠르게 제거됨을 나타냅니다. DM1 대사 산물의 혈장 농도도 매우 낮았습니다. T-DM1 및 그 대사체의 PK 매개변수는 연구된 용량 범위에 걸쳐 용량 비례적이었습니다. T-DM1은 이 환자들에서 유망한 항종양 활성과 허용 가능한 안전성 프로필을 보여주었습니다.
이 연구는 여러 분석물과 방법을 사용하여 ADC 약물에 대한 PK 연구 수행의 타당성과 유용성을 입증했습니다. 또한 HER2-양성 전이성 유방암 환자에서 T-DM1의 PK 특성 및 노출-반응 관계에 대한 귀중한 정보를 제공했습니다.
Prisys Biotechnology에서우리는 ADC 후보에 대한 PK 연구를 수행하기 위한 포괄적인 플랫폼을 구축했습니다.. 우리는 다양한 생물학적 매트릭스에서 다양한 분석물을 측정하기 위해 방사성 라벨링, 질량 분석법, 면역 분석법, 유세포 분석법, 이미징 양식과 같은 최신 기술을 사용합니다. 또한 PK/PD 모델링과 같은 고급 모델링 접근 방식을 사용하여 ADC 후보에 대한 노출-반응 관계를 정량화합니다.
이 기사가 ADC에 대한 PK 연구에 대한 유용한 정보를 제공했기를 바랍니다. ADC 파이프라인에 대해 자세히 알아보거나 ADC 개발 프로젝트에서 우리와 협력하는 데 관심이 있는 경우 bd@prisysbiotech.com로 문의하십시오.
