COVID-19 팬데믹으로 인해 백신 개발이 급속히 진행되어 수요가 급증했습니다.비인간 영장류(NHP). 동물 연구에서 "3R" 원칙(대체, 감소, 개선)을 고려할 때, 비임상적 안전성 평가에서 NHP 사용을 최소화하고 사용되는 동물 수를 최적화하는 것이 중요합니다.
많은 생물약품, 올리고뉴클레오타이드 및 유전자 치료 제품의 경우 원숭이는 비임상적 안전성 평가에 적합한 유일한 비설치류 종입니다. 원숭이는 또한 인간과 밀접한 생리적 및 약동학적 유사성으로 인해 인간의 안전성과 효능을 예측하는 데 중요한 역할을 합니다. 이로 인해 많은 제약 회사는 가능한 한 원숭이를 사용하는 것을 선호하게 되었습니다.
일반 독성학 연구에 NHP를 사용해야 할 경우, 여러 가지 전략이 NHP 사용을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. FDA, Eli Lilly, Gilead, Genentech, Seagen, Merck, Roche, Pfizer, Amgen, Incyte의 팀은 다섯 가지 핵심 전략을 논의했습니다.
- 단일 성별 연구: 약물이 단일 성별을 표적으로 삼는 경우 독성학 연구에서 해당 성별만 사용하는 것이 고려될 수 있습니다. 그러나 연구 설계가 통계적 타당성을 보장해야 하기 때문에 동물 수가 크게 감소하지는 않습니다.
- 대조군 생략: 광범위한 사전 투여 데이터와 과거 대조군을 활용하면 동시 대조군의 필요성이 줄어들 수 있습니다. 그러나 이 접근 방식은 동물 출처, 연령 및 사용된 용매의 다양성과 같은 과제에 직면합니다.
- 복구 그룹 제거: 회복 그룹을 포함하지 않으면 사용되는 NHP의 수를 직접적으로 줄일 수 있습니다.
- 복용 그룹 수 감소: 작용 기전이 명확한 고도로 표적화된 생물학적 제제의 경우, 예비적인 단기 연구에서 유의미한 독성이 나타나지 않으면 용량 그룹의 수를 3개에서 2개로 줄이는 것을 고려할 수 있습니다.
- 한 연구에서 다양한 투여 경로 결합: 정맥 주사(IV)와 피하 주사(SC) 모두에 대한 생물학적 제제를 개발할 때, 이러한 경로를 단일 독성학 연구에 결합하는 것이 효율적일 수 있습니다. 한 가지 예시 설계에는 운반체 대조군(IV+SC), 두 개의 IV 용량 그룹, 하나의 SC 용량 그룹이 포함될 수 있습니다.
NHP 반복 투여 독성 연구의 고전적 설계
일반적으로,NHP에서의 반복투여독성연구1개의 대조군과 3개의 투여군으로 구성되며, 각각 10마리의 동물(수컷 5마리, 암컷 5마리)이 있으며, 주요 연구군에 6마리의 동물, 회복군에 4마리의 동물이 있습니다. 회복군 포함을 대조군과 고용량군으로만 제한하면 동물 수를 줄일 수 있습니다.
단일 성별 연구에 대한 고려 사항
단일 성별을 대상으로 하는 지표의 경우, 단일 성별 연구는 ICH M3(R2) 가이드라인에 언급되어 있습니다. 그러나 통계적 힘을 유지하기 위해 그룹당 필요한 수가 증가해야 하기 때문에 총 동물 수가 크게 감소하지 않을 수 있습니다.
대조군 제거
일부 독성학적 종말점에는 투여 전 데이터가 충분하지만, 동물 배경의 다양성과 포괄적인 과거 대조 데이터베이스의 부족으로 인해 대조군을 제거하는 것이 어려울 수 있습니다.
복구 그룹 제거
데이터 무결성을 크게 손상시키지 않고도 NHP 사용량을 줄이기 위해 복구 그룹을 생략할 수 있습니다.
복용량 그룹 감소
잘 이해된 메커니즘과 안전 창을 가진 표적 생물학적 제제의 경우, 복용량 그룹의 수를 줄이는 것이 가능할 수 있습니다. 그러나 소분자의 경우 오프타겟 독성의 가능성으로 인해 어려움이 있습니다.
관리 경로 결합
IV와 SC로 투여된 생물학적 제제의 경우, 독성학적 프로필은 일반적으로 경로 간에 크게 다르지 않아 결합 연구가 가능합니다. 또 다른 전략은 NHP에서 IV 독성을 평가하고 설치류나 토끼에서 SC 국소 내성을 평가하는 것입니다.
결론
NHP 사용을 줄이는 것은 "3R" 원칙에 부합하며 약물 개발 비용을 낮출 수 있지만이것은 과학적 엄격성을 희생해서 이루어져서는 안 됩니다.. FDA와 업계 논의는 과학적이고 합리적으로 NHP 사용을 최소화하는 것을 강조합니다. 가능한 경우 개나 미니 돼지와 같은 대안을 고려해야 합니다. 단기 독성학 연구에서 NHP와 설치류에서 유사한 결과가 나타나면 장기 연구에서 NHP가 유리할 수 있습니다.
NHP 독성학 연구가 필요한 경우, 단일 성별 사용, 대조군 및 회복군 제거, 투여군 최적화, 투여 경로 결합과 같은 전략을 고려하여 동물 사용을 최적화할 수 있습니다. 중요한 점은, 기존 설계에 도전하려면 혁신과 규정 준수의 균형을 맞추기 위해 규제 당국과 철저히 소통해야 한다는 것입니다.
요약하자면, 비임상적 안전성 평가에서 비인간 영장류의 사용을 줄이는 것은 윤리적, 과학적, 경제적 이유로 매우 중요합니다. 전략적 접근 방식을 채택하고 규제 기관과 열린 대화를 유지함으로써 업계는 동물 사용을 최소화하고 견고한 약물 안전성 평가를 보장하는 균형을 이룰 수 있습니다.
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