NHP 방사성 핵종 생체분포 연구: 중개 약물 개발을 위한 분자 이미징

바이오제약 산업이 기존의 소분자를 넘어 단클론 항체, 항체{0}}약물 접합체(ADC), 방사성 의약품, 세포 치료, 유전자 치료 및 RNA{1}} 기반 의약품으로 확장함에 따라 치료제가 투여 후 어디로 이동하는지 이해하는 것이 약물 개발의 핵심 과제가 되었습니다.

최근 몇 년 동안 규제 기관과 약물 개발자는 전임상 개발 과정에서 생체 분포 및 표적 참여 데이터에 점점 더 중점을 두고 있습니다. 이러한 추세는 CAR-T 치료법, 바이러스 벡터- 기반 유전자 치료법, CNS-표적 생물학적 제제, 표적 방사성리간드 치료법과 같은 첨단 치료 방식에서 특히 뚜렷이 나타나며, 여기서 효능과 안전성은 조직{4}}특이적 분포와 밀접하게 연관되어 있습니다.

기존의 약동학 접근법은 순환하는 약물 농도를 정량화할 수 있지만 실시간-조직 축적, 표적 점유 및 표적 외 노출에 대한 제한된 정보를 제공하는 경우가 많습니다.- 결과적으로 방사성 핵종- 기반 분자 영상은 살아있는 피험자의 신체 전반에 걸쳐 약물 작용을 시각화할 수 있는 강력한 변환 도구로 등장했습니다.

와 결합하면인간이 아닌 영장류(NHP) 모델-, 분자 이미징은 임상 시험이 시작되기 전에 생체 분포, 약동학(PK), 약력학(PD) 및 표적 참여를 평가하기 위한 고도로 예측 가능한 플랫폼을 제공합니다.

방사성 핵종 생체분포 연구는 PET 또는 SPECT 이미징 시스템으로 검출할 수 있는 방사성 동위원소로 치료제를 라벨링하는 데 의존합니다.

투여 후 방사선 표지 화합물은 시간이 지남에 따라 여러 장기와 조직에 걸쳐 비침습적으로 모니터링될 수 있으므로 연구자는 정량적 3차원 생체 분포 지도를 생성할 수 있습니다.-

기존의 조직 샘플링 방법과 달리 분자 이미징은 동일한 대상의 종단적 정보를 제공하여 연구자가 다음을 평가할 수 있도록 합니다.

• 조직 축적 및 제거 동역학

• 장기-특정 노출

• 혈액-뇌 장벽 침투

• 셀룰러 트래피킹 및 호밍

• 수용체 점유 및 표적 참여

• 목표 외-배포 패턴

PET 및 SPECT 영상은 피코몰에서 펨토몰까지의 민감도 수준에서 작동하기 때문에 상대적으로 작은 해부학적 영역에 축적될 수 있는 생물학적 제제 및 표적 치료법을 연구하는 데 특히 유용합니다.

역사적으로 생체분포 연구는 조직 균질화, 방사능 계수 또는 LC{0}}MS 분석을 사용하는 설치류에 크게 의존해 왔습니다. 이러한 방법은 초기 발견에는 여전히 유용하지만 데이터를 인간에게 변환할 때 몇 가지 제한 사항이 분명해집니다.

종단 데이터가 아닌 횡단면-데이터

기존 접근 방식에서는 각 시점마다 별도의 동물 집단을 희생하여 -동물 간 다양성을 도입하고 동일한 피험자 내에서 지속적인 모니터링을 방지해야 했습니다.

제한된 해부학적 해상도

설치류 기관의 작은 크기로 인해 특히 뇌, 심혈관계 및 림프 조직에서 국소 약물 분포를 정확하게 평가하기가 어렵습니다.

표적 생물학의 종 차이

많은 인간{0}}특이적 생물학적 제제는 설치류 이종상동체와 잘 상호작용하지 않습니다. 이 과제는 특히 다음과 관련이 있습니다.

• 단일클론항체

• 이중특이적 항체

• 세포치료제

• 유전자 치료법

• 인간{0}}특정 수용체 ​​표적

결과적으로 설치류 생체 분포 데이터는 임상 행동을 정확하게 예측하지 못할 수 있습니다.

인간이 아닌-영장류는 전임상 연구와 인간 임상 연구 사이에 독특한 연결 고리를 제공합니다. 인간과 유전적, 해부학적, 생리학적으로 유사하기 때문에 NHP는 특히 고급 치료법에 대해 임상적으로 더 관련성이 높은 생체 분포 평가를 가능하게 합니다.

주요 이점은 다음과 같습니다.

임상 영상 시스템과의 호환성

Cynomolgus 원숭이는 병원에서 사용되는 것과 동일한 임상-등급 PET-CT, PET{2}}MRI, SPECT-CT, MRI 및 CT 시스템을 사용하여 스캔할 수 있습니다.이를 통해 임상 이미징 프로토콜을 직접 채택할 수 있으며 전임상 연구에서 인간 실험까지의 변환 연속성을 촉진합니다.

종방향 동적 평가

동일한 동물에서 반복적인 이미징 세션을 며칠 또는 몇 주에 걸쳐 수행하여 동물 사용을 줄이면서 진정한 종단적 생체분포 데이터를 생성할 수 있습니다.

향상된 표적 상동성

많은 치료 표적은 설치류와 인간 사이보다 NHP와 인간 사이에서 실질적으로 더 높은 상동성을 나타내어 다음 사항에 대한 예측을 향상시킵니다.

• 조직 노출

• 수용체 결합

• 목표점유율

• 치료 반응

정량적 타겟 참여 분석

연구자들은 수용체-특이적 방사성추적자와 치료 용량을 결합하여 생체 내에서 표적 점유를 직접 측정할 수 있으며, 이는 기존 접근 방식으로는 얻기 어려운 약력학적 증거를 생성할 수 있습니다.

빠르게 성장하는 몇몇 치료 분야에서는 NHP 연구에서 방사성 핵종 영상화의 채택이 가속화되었습니다.

단일클론 항체 및 ADC

장기-순환 생물학적 제제는 종양 흡수, 정상적인 조직 노출 및 잠재적인 독성을 이해하기 위해 확장된 모니터링이 필요한 경우가 많습니다. 지르코늄-89(^89Zr)과 같은 PET 동위원소는 물리적 반감기가 항체 약동학과 잘 일치하기 때문에 널리 사용됩니다.

세포 및 유전자 치료법

CAR{0}}T 치료법과 바이러스 벡터-기반 유전자 치료법의 성공으로 인해 생체 내 세포 추적 및 벡터 생체분포 연구에 대한 수요가 증가했습니다.방사성 표지 접근법을 사용하면 다음을 직접 시각화할 수 있습니다.

• 셀 원점 복귀

• 조직 보유

• 마이그레이션 패턴

• 목표를 벗어난-현지화

CNS 약물 전달 프로그램

혈액-뇌 장벽 침투를 입증하는 것은 신경과학 약물 개발의 주요 과제로 남아 있습니다.PET 영상은 치료제가 특정 뇌 영역에 성공적으로 도달하고 의도한 목표에 도달하는지 여부를 확인하는 강력한 수단을 제공합니다.

방사성의약품 개발

치료진단학 및 방사성 리간드 치료법의 급속한 성장으로 인해 진단 및 치료 동위원소를 모두 평가할 수 있는 번역 생체분포 플랫폼에 대한 필요성이 더욱 증가했습니다.

Prisys Biotechnologies는 병진 이미징 인프라를 기반으로 포괄적인 기술을 구축했습니다.생체분포 이미징 서비스동위원소 라벨링, 임상영상, 약리학, 정량영상분석을 통합한 플랫폼입니다. 이 플랫폼은 PET-CT, MRI, CT 및 DSA 시스템을 포함한 임상-등급 이미징 기능으로 지원되므로 인간이 아닌 영장류에 대한 고해상도 종단적 평가가-가능합니다.

동위원소 라벨링 기능

지원되는 방사성 핵종은 다음과 같습니다.

PET 동위원소

• ¹⁸F

• ⁶⁴구리

• ⁶⁸가

• ⁸⁹Zr

• ¹²⁴I

SPECT 동위원소

• ⁹⁹mTc

• ¹¹¹~ 안에

• ¹²⁵I

• ¹³¹I

이러한 동위원소는 분자 크기, 생물학적 반감기,{0}}연구 목적에 따라 선택할 수 있습니다.

고급 이미징 통합

Prisys는 PET{0}} 유래 기능 데이터를 고해상도 MRI 및 CT 해부 영상, 생체 분포 영상 서비스와 통합하여 CNS, 심혈관계, 림프 기관과 같은 복잡한 조직 내 방사성 추적자 축적의 정확한 위치를 파악할 수 있습니다. 이 회사의 이미징 플랫폼에는 중개 연구를 지원하도록 설계된 임상-동등 MRI, CT, PET{4}}CT 및 DSA 기술이 포함되어 있습니다.

대표적인 번역 애플리케이션

플랫폼에서 지원하는 연구 프로그램은 다음과 같습니다.

• CNS 수용체 영상 및 표적 참여 연구

• 세포 치료 밀매 및 귀소 평가

• 항체 생체분포 연구

• CNS 전달 확인

• 심혈관 및 대사 영상

• 바이오마커 발견 및 검증

NHP 방사성 핵종 분자 이미징은 여러 단계의 번역 발달을 지원할 수 있습니다.

• 생물학적 제제 및 첨단 치료제에 대한 생체분포 연구

• PK/PD 모델링 및 용량 선택

• 타겟 참여 확인

• 혈액-뇌 장벽 침투 평가

• 세포치료 추적

• 유전자 치료 벡터 분포 연구

• 방사성의약품 개발

• IND-번역 패키지 활성화

임상적으로 관련된 영상 바이오마커를 생성함으로써 이러한 연구는 후보 선택에 대한 신뢰도를 높이고 최초의 인간 대상 임상시험에 앞서--불확실성을 줄일 수 있습니다.

정밀 의학이 계속 발전함에 따라 분자 이미징은 중개 연구에서 점점 더 중요한 역할을 할 것으로 예상됩니다.

인공 지능, 정량적 영상 바이오마커, 치료진단 개발의 융합은 전례 없는 세부사항으로 생체 내 치료 행동을 특성화할 수 있는 새로운 기회를 창출하고 있습니다.

차세대 생물학제제, 세포 치료, 방사성 리간드 치료법 및 CNS{1}} 표적 의약품의 경우 NHP 방사성 핵종 생체분포 연구는 -세대 생물학제, 세포 치료, 방사성 리간드 치료법 및 CNS{1}} 표적 의약품의 경우 중개 의사 결정의 중요한 구성 요소가 될 가능성이 높으며{2}}유망한 전임상 결과와 성공적인 임상 결과 사이의 격차를 줄이는 데 도움이 됩니다.

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