전임상 동물 연구 (2) - 투여 경로 및 용량

약물의 약동학은 특히 경구 투여의 경우 동물 종마다 상당히 다릅니다. 아래 표는 종에 따른 위장관 생리학적 차이를 강조하며, pH가 주요 요인입니다. 예를 들어, 개는 공복 상태와 섭취 상태 사이에 위액의 pH가 상당히 다릅니다. 많은 화합물이 이온화될 수 있으며, 용해도는 pH에 따라 달라집니다. 예를 들어, 나트륨 염은 용매에서 높은 용해도를 가질 수 있지만 위의 산성 환경에서 낮은 용해도를 가진 유리 형태로 해리되어 침전되고 흡수가 감소할 수 있습니다. 인간의 위 pH는 비교적 낮으며, 침전 실험에서 모의 ​​인간 위액을 사용하면 동물 연구에 적용 시 결과가 잘못될 수 있습니다. 예를 들어, 나트륨 염은 pH 1.2에서는 침전되지만 pH 4 이상에서는 침전되지 않을 수 있습니다.

1. 투여 경로

다양한 투여 경로에는 적절한 투여 형태와 용매 한계를 선택하는 것과 같은 맞춤형 제형 개발 전략이 필요합니다. 전임상 시험에서 소분자 투여 방법에는 현탁액과 용액(오일 기반 및 수성 모두)이 포함됩니다. 경구 투여는 두 가지 형태를 모두 활용할 수 있는 반면, 정맥 주사(IV)에는 일반적으로 용액이 필요합니다. 일반적인 투여 경로는 다음과 같습니다.

1. 위장관 관리: 여기에는 경구, 설하 및 직장 경로가 포함됩니다.

• 경구 투여: 가장 흔하고, 안전하고, 편리하고, 경제적인 방법으로, 일반적으로 정제, 캡슐, 과립을 사용합니다. 전임상 연구에서는 용액이나 현탁액을 자주 사용합니다. 그러나 일부 약물은 물리화학적 특성, 위 점막 자극 또는 소화 효소와 위산에 의한 분해로 인해 흡수가 잘 안 되어 생체이용률과 효능이 감소합니다. 음식도 약물 흡수에 영향을 줄 수 있으므로 연구에서 고려해야 합니다. 실험 동물의 경우 경구 투여 방법에는 직접 경구(물이나 사료에 약물을 섞어 자발적으로 섭취)와 위관(위관 주사 바늘을 사용하여 약물 용액이나 현탁액을 직접 위장으로 전달)이 있습니다. 직접 경구 투여는 간단하지만 개별 섭취량 차이로 인해 정확도가 낮아 덜 일반적으로 사용됩니다. 위관 투여는 정확하고 용량 조절이 가능하며 임상 경구 투여를 더 잘 시뮬레이션하므로 연구자들이 숙달해야 하는 널리 받아들여진 기술입니다.
• 설하 투여: 구강 점막은 흡수 표면이 제한되어 있지만, 니트로글리세린과 같이 빠른 치료 효과를 위해 혀 아래로 빠르게 흡수되는 특정 약물의 경우 중요합니다.
• 직장 투여: 환자가 구토하거나 의식을 잃었을 때 사용하는 직장 ​​투여는 약물의 약 50%가 간을 우회하여 일차 통과 대사를 피할 수 있습니다. 소아 약물에서도 흔히 사용됩니다. 그러나 직장 흡수는 종종 불규칙하고 불완전하여 사용이 제한됩니다.

2. 주사 투여: 여기에는 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사가 포함됩니다.

• 정맥 주사: 약물을 혈류에 직접 주입하면 다른 방법에서는 찾을 수 없는 빠르고 정확한 치료 수준을 얻을 수 있습니다. 그러나 고농도의 빠른 도입은 부작용 위험을 증가시킬 수 있으므로 신중한 용매 사용이 필요합니다.
• 근육 주사: 수용성 약물은 빠르게 흡수되므로 오일 기반 용액과 특정 자극물에 적합합니다.
• 피하 주사: 비자극성 약물에 적합합니다. 그렇지 않으면 심한 통증과 조직 괴사를 일으킬 수 있기 때문입니다. 피하 흡수는 일반적으로 느리고 일관적이어서 효과가 오래 지속됩니다.

3. 호흡기 관리: 가스나 휘발성 약물을 흡입하면 폐 상피와 호흡기 점막을 통해 흡수되어 표면적이 크기 때문에 혈류로 빠르게 유입됩니다. 용액은 직접 폐 치료를 위해 분무할 수 있습니다. 주요 단점은 복용량 조절의 어려움과 복잡성입니다.

4. 경피 투여: 몇몇 약물은 손상되지 않은 피부에 빠르게 침투할 수 있지만, 피부를 통한 흡수는 일반적으로 덮인 표면적과 약물의 지질 용해도에 비례합니다. 표피는 지질 장벽 역할을 하지만 많은 용질이 진피를 자유롭게 통과합니다. 손상된 피부는 흡수율을 크게 증가시킵니다.

전반적으로 경구 투여는 가장 경제적이고 일반적으로 사용되는 방법입니다. 원칙은 가능한 경우 경구 투여를 선호하고, 필요한 경우 근육 내 투여를 선호하고, 특히 전통 의학 주사의 경우 정맥 주사는 신중하게 하는 것입니다. 전임상 연구에서 경구 및 정맥 주사 경로가 주요 경로입니다. 아래 표는 일반적인 투여 경로와 약어를 나열한 것으로, PO(경구) 및 IV(정맥 주사)가 가장 많이 사용됩니다.

2. 관리 볼륨

시험 종 간의 위 용량 차이는 최대 경구 투여량을 제한합니다. 과도한 양은 통증, 흥분, 생리적 변화(예: 전해질 불균형, 혈압 상승, 호흡수) 및 비정상적인 흡수를 유발할 수 있습니다. 아래 표는 다양한 종과 투여 경로에 대한 용량 지침을 제공합니다. 경구 투여의 경우, 마우스와 래트는 모두 최대 10mL/kg을 견디는 반면, 개와 원숭이는 최대 5mL/kg을 견딥니다. 일반적으로 큰 동물은 투여량과 부형제에 대한 내성이 낮습니다. 제형 개발은 농도와 부피의 균형을 맞춰야 합니다. 예를 들어, 부형제 함량이 높으면 용량을 유지하면서 부피를 줄이는 것이 필요할 수 있습니다. 일반적으로 용량은 체중에 대한 투여량을 나타내는 mg/kg으로 표현됩니다. 예를 들어, 용량이 10mL/kg인 래트에서 100mg/kg의 용량은 10mg/mL의 용액 농도가 필요합니다.