초기 약물 발견에서 후보 화합물의 DMPK 특성 평가|프리시스 바이오텍

초기 약물 발견에서 후보 화합물의 약동학적 거동은 개발 가능성을 결정하는 핵심 요소입니다. 효능과 표적 선택성은 필수 특성이지만 화합물은 또한적합한 약물 대사 및 약동학(DMPK) 입증적절한 전신 노출, 표적 참여 및 실제 투여 요법을 지원하는 특성입니다.

초기 의사 결정을 내리기 위해{0}}약물 발견 팀은 일반적으로 분포 용적(Vd), 전신 청소율(CL), 제거 반감기(t½), 경구 생체 이용률(%F), 전신 노출(AUC), 최대 농도 도달 시간(Tmax)을 비롯한 여러 핵심 약동학적 매개변수를 평가합니다. 이러한 매개변수는 화합물의 생체 내 행동이 치료 개발과 호환되는지 여부를 평가하기 위한 초기 프레임워크를 제공합니다.

이러한 값은 엄격한 기준이 아닌 경험적 참조 범위를 나타낸다는 점을 강조해야 합니다. 최적의 약동학 프로파일은 치료 적응증, 표적 위치, 투여 경로 및 안전성 고려사항을 포함한 여러 요인에 따라 달라집니다. 따라서 DMPK 데이터의 해석은 항상 화합물의 약리학적 메커니즘과 의도된 임상 용도의 맥락 내에서 수행되어야 합니다.

분포 용적은 화합물이 전신 순환계에서 조직으로 분포되는 겉보기 정도를 나타냅니다. 이는 조직 침투 및 약물-조직 상호 작용에 대한 통찰력을 제공합니다. 일반적인 성인의 경우 총 체액량은 약 40~42L입니다. Vd 값을 체중 기준으로 해석할 때 몇 가지 일반적인 패턴을 고려할 수 있습니다.

• 낮은 Vd(<1 L/kg):화합물은 대체로 혈장 구획에 국한되어 있는 경향이 있습니다. 이는 종종 항응고제와 같은 혈류 내 표적에 허용됩니다.
• High Vd (>10L/kg):말초 조직으로의 광범위한 분포를 나타내며 종종 지질이나 단백질과 같은 조직 구성 요소에 대한 결합을 반영합니다.

높은 Vd는 더 긴 제거 반감기에 기여할 수 있습니다. 제거 반감기는-제거 반감기가 분배량 대 제거율(t½ ∝ Vd/CL)에 비례하기 때문입니다. 그러나 지나치게 큰 분포 용량은 상당한 조직 축적을 암시할 수 있으며, 이는 안전성 평가를 복잡하게 하고 약물 제거를 지연시킬 수 있습니다.

전신 제거는 신체가 전신 순환에서 화합물을 제거하는 효율성을 나타내며 대사 과정과 배설 과정의 결합된 기여를 반영합니다. 많은 소분자 약물에서-간 대사가 주된 제거 경로입니다.

개발 관점에서 보면 제거율이 너무 높으면 전신 노출이 제한될 수 있는 반면, 제거율이 너무 낮으면 반복 투여 시 축적 위험이 증가할 수 있습니다. 따라서 클리어런스 값은 일반적으로 반감기 및 노출 측정항목과 함께 평가됩니다.-

제거 반감기는{0}}화합물의 전신 농도가 절반으로 감소하는 데 필요한 시간을 나타냅니다. 이는 투여 빈도와 노출 안정성을 결정하는 중요한 요소입니다.

• 최적의 범위:많은 치료 분야에서 약 8시간을 초과하는 인간 반감기는-1일 1회-또는 1일 2회-투여에 적합한 것으로 간주됩니다.
• 짧은 반-수명(<3 hours):치료 농도를 유지하기 위해 빈번한 투여가 필요할 수 있습니다.
• 과도한 반감기-수명:장기간의 약물 축적 및 용량 조정의 유연성 제한과 같은 문제가 발생할 수 있습니다.

경구 생체이용률(%F)은 변하지 않은 형태로 전신 순환에 도달하는 경구 투여 용량의 비율을 나타냅니다. 이는 위장관 흡수와 1차-통과 대사를 모두 반영합니다.

초기 스크리닝에서는 다음과 같은 화합물이 포함됩니다.약 50% 이상의 경구 생체 이용률일반적으로 유리한 흡수 특성을 갖는 것으로 간주됩니다. 반대로, 다음과 같은 화합물은생체 이용률 20% 미만치료적 노출을 달성하기 위해서는 실질적으로 더 높은 경구 투여량이 필요할 수 있습니다. 낮은 생체 이용률은 낮은 용해도, 제한된 막 투과성 또는 광범위한 대사로 인해 발생할 수 있습니다.

혈장 농도-시간 곡선(AUC) 아래의 면적은 전체 전신 노출을 나타내고, Tmax는 최고 혈장 농도에 도달하는 데 필요한 시간을 나타냅니다.

적절한 AUC는 약리학적 효능에 필수적입니다. 설치류 연구에서 노출이 불충분한 경우 의약 화학 최적화는 용해도, 투과성 또는 대사 안정성 개선에 중점을 둘 수 있습니다. Tmax와 관련하여 값이 길면 흡수 속도가 느려지고 피크- 관련 부작용을 줄일 수 있는 반면 빠른 흡수(Tmax)를 나타낼 수 있습니다.<1 hour) may increase the likelihood of concentration-dependent toxicity.

DMPK 특성 평가는 초기 약물 발견 결정을 안내하는 데 중요한 역할을 합니다. 분포 부피, 청소율, 반감기, -반감기, 생체 이용률, 노출 및 흡수 동역학과 같은 매개변수는 화합물이 생체 내에서 치료 관련 농도를 달성하고 유지할 수 있는지 여부를 종합적으로 결정합니다. 반복적인 화학적 최적화와 결합된 약동학 거동의 체계적인 평가는 유망한 분자를 성공적인 약물 개발로 발전시키는 데 필수적입니다.

Prisys Biotech에서는 약동학 및 약력학 특성 평가가 보다 광범위한 중개 연구 프레임워크에 통합되어 있습니다. 회사는 다음을 통해 신약 발견 프로그램을 지원합니다.전임상 DMPK 연구, 약리학 및 질병 모델 평가, 다음과 관련된 연구에 대한 특별한 경험을 가지고 있습니다.인간이 아닌 영장류(NHP) 모델-. Prisys는 생체 내 약리학과 MRI 및 CT와 같은 고급 영상 접근 방식을 결합하여 화합물 노출, 조직 분포 및 약리학적 반응을 특성화하는 데 도움이 되는 실험 데이터를 제공합니다. 이러한 통합 데이터 세트는 초기 발견 및 전임상 개발 단계에서 정보에 기초한 의사 결정을 지원할 수 있습니다.{2}}

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