이전 기사에서는 최소 예상 생물학적 효과 수준(MABEL)의 기본 개념과 전임상 약리학이 어떻게약동학(PK), 그리고약력학(PD)최초-인-인체(FIH) 투여량 선택을 지원할 때 함께 적합합니다.
비임상 데이터로부터 인간 PK를 예측하는 것이 그 과정의 중심에 있습니다. 을 위한치료 항체, 단순한상대 스케일링사이노몰거스 원숭이의 PK는 원숭이의 클리어런스를 측정하고, 스케일링 지수를 적용하고, 초기 인간 추정치에 도달하는 보다 다루기 쉬운 경로 중 하나입니다.
이 기사는 13가지 치료용 단일클론항체(mAb)에 대해 발표된 분석을 통해 인간 청소율(CL)을 계산하는 방법을 사용합니다. 확장 지수의 출처, 접근 방식의 검증 방식, 단계별-예-를 다룹니다.
상대측정 스케일링은 MABEL 용량 설정을 위한{0}}독립형 방법이 아닙니다. 이는 인간 PK 예측의 한 구성요소를 제공하며, 이는 PK/PD 및 약리학적 정보와 통합됩니다.
단일클론 항체를 예로 사용하는 이유는 무엇입니까?
단일클론항체는 종간 PK 확장을 비정상적으로 잘 보여줍니다. 그 이유는 그 배열이 많은 소분자 약물의 배열과 상당히 다르기 때문입니다.{0}}
치료용 IgG 항체는 크기가 크고 주로 혈장과 세포외액 내에 분포하며 긴 전신 반감기 동안 지속됩니다.{0}} FcRn-매개 재활용, 단백질 분해 이화작용 및 표적 - 표적-매개 약물 배치(TMDD)에 따른 - 모두 관찰된 PK 프로필을 형성합니다.
제거가 주로 비-표적-매개되거나 목표{2}}매개 경로가 포화된 경우, PK는 연구 중인 투여 간격에 걸쳐 선형 범위에 접근합니다. 단순 상대비척도법은 바로 이 설정에서 가장 광범위하게 평가되었습니다.
Deng et al. 테스트된 용량 범위에 걸쳐 선형 PK를 나타낸 13개의 치료 mAb를 분석했습니다. 항원{3}}매개 제거가 상당한 경우, 분석에서는 해당 경로가 포화된 용량에서 제거 값을 도출했습니다. 이러한 조건 하에서 사이노몰구스 원숭이 PK는 0.85의 고정 상대계 지수를 사용하여 인간 클리어런스를 추적했습니다.
그 한정자가 중요합니다. 고정 동종계 지수는 모든 항체 또는 모든 용량 수준에 자동으로 전달되지 않습니다. 표적-매개 제거가 강하게 비선형으로 유지되는 경우 기계적 또는비선형 PK모델이 더 나은 도구입니다.
상대척도화의 기본 원리
상대척도법은 생리학적 또는 약동학적 매개변수와 체중 사이의 관계를 거듭제곱 함수로 설명합니다.
매개변수=a × 체중ᵇ
어디a는 비례계수이고b상대 지수입니다.
종간 예측의 경우 방정식은 다음과 같이 작성됩니다.
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
어디:
- 씨엘휴먼예측된 인간 클리어런스입니다.
- CL몽키는 관찰된 시노몰구스 원숭이 제거율이고;
- BW인간그리고BW원숭이스케일링에 사용되는 체중입니다.
- w종간 확장 지수입니다.
지수는 만능 상수가 아닙니다. 이는 PK 매개변수, 분자 클래스, 종 및 기본 생물학에 따라 다릅니다. 치료용 항체의 경우 보고된 청소율 지수는 대략 0.8~0.9 범위에 있는 반면, 부피 매개변수는 1.0에 더 가깝습니다.
따라서 사이노몰거스 원숭이-에서-인간 클리어런스 스케일링에 대해 널리 사용되는 0.85 값은 특정 mAb 데이터세트에서 가져온 경험적 매개변수입니다. 이는 보편적인 생리학적 법칙이 아닙니다.
0.85 지수는 어떻게 확립되었나요?
Deng et al.이 자주 인용하는 분석입니다. 선형 PK를 사용하여 13개의 치료용 mAb를 검사하고 기존의 다{2}}종 동종계 스케일링 및 시노몰구스 원숭이 PK 단독의 스케일링을 포함하여 인간 제거를 예측하는 여러 접근법을 비교했습니다.
단순화된 접근 방식에서는 다음 관계를 사용했습니다.
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
4개의 항체가 훈련 데이터 세트로 사용되었습니다. 관찰된 사이노몰거스 원숭이와 일반적인 체중의 인간 클리어런스 값을 사용하여 연구자들은 각 분자에 대한 항체- 특이적 척도 지수를 계산했습니다.
해당 지수 범위는 0.776~0.875였으며 평균 ±SD는 0.831 ± 0.042였습니다. 동일한 4개 항체에 대한 비선형 혼합{4}}효과 분석에서는 모집단 평균 지수가 0.826이고 95% 신뢰 구간은 0.805~0.845로 추정되었습니다.
해당 값은 0.85에 가까운 지수를 지원했습니다.
독립적인 검증
지수를 맞추는 것은 쉬운 부분이었습니다. 더 중요한 단계는 이를 파생하는 데 사용되지 않은 항체에 대해 테스트하는 것이었습니다.
나머지 9개의 mAb에 대해 지수는 0.85로 고정되었고 인간 클리어런스는 시노몰구스 원숭이 클리어런스로부터 예측되었습니다. 예측 오류는 다음과 같이 계산되었습니다.
PE (%)=[(예측 CL − 관측 CL) / 관측 CL] × 100
검증 데이터 세트의 9개 항체 모두에 대해 절대 예측 오류는 50% 미만으로 유지되었습니다. 13개 항체 전체 세트에서 추정 지수는 0.847 ± 0.07이었고 범위는 0.733~0.970이었습니다. 이러한 결과는 이 단순화된 스케일링 접근 방식에 대한 고정 지수로 0.85를 지원했습니다.
요점은 0.85가 일반적으로 항체의 올바른 지수라는 것이 아닙니다. 이 값은 정의된 데이터 세트에서 지원된 후 독립적인 검증 세트에서 평가되었습니다. 그 순서가 무게를 주는 것입니다.
실제 사례
사이노몰거스 원숭이 제거율이 측정된 가상의 치료 항체를 고려하십시오.
CLcyno=1 mL/h
대표적인 시노몰구스 원숭이의 체중을 3.5kg, 인간의 체중을 70kg으로 가정합니다.
따라서 신체-체중 비율은 다음과 같습니다.
70 / 3.5 = 20
0.85의 고정 클리어런스 지수 사용:
CLhuman=1 × 20⁰·⁸⁵
이는 다음을 제공합니다:
CLhuman ≒ 12.8mL/h
일일 클리어런스로 전환:
12.8mL/h × 24h ≒ 307mL/일
또는 대략:
0.31L/일
지수는 이 계산의 전체 내용입니다. 체중이 20배 차이가 난다고 해서 청소율이 20배 차이나는 것은 아닙니다. 지수 0.85에서 예상 클리어런스는 약 12.8배 증가합니다.
이는 하위선형 상대관계 관계의 산술적 결과입니다.
스케일링 지수는 무엇을 의미합니까?
지수는 체중에 따라 PK 매개변수가 얼마나 빨리 변하는지를 설정합니다.
지수 1.0에서 체중이 20배 증가하면 매개변수가 20배 증가합니다.
0.85에서 해당 증가는 약 12.8배입니다.
치료용 항체의 경우, 부피 매개변수는 대략 체중에 비례하여 확장되는 것으로 밝혀진 반면, 청소율은 일반적으로 다소 낮은 지수를 따릅니다. 분포량과 청소율은 서로 다른 생리학적 과정에 의해 좌우되며, 여기서 차이가 발생합니다.
지수를 경험적 스케일링 매개변수로 처리합니다. 문자 그대로 개별 제거 기관의 "효율성"을 측정하는 것으로 읽는 것은 그것이 지원할 수 있는 것을 과장합니다.
이 접근 방식은 언제 적절한가요?
시노몰구스 원숭이 PK의 단순 동종계 스케일링은 관련 용량 범위에 걸쳐 대략 선형 PK를 갖는 치료 항체에 대한 초기 인간 PK 추정치가 목표인 경우 유용합니다.
이 접근 방식은 다음과 같은 경우에 적합합니다.
- 시노몰구스 원숭이는 약리학적으로 관련된 종입니다.
- 항체는 분석에 사용된 용량 범위에 걸쳐 대략 선형 PK를 나타냅니다.
- 표적{0}}매개 제거가 관찰된 제거를 지배하지 않거나 관련 경로가 충분히 포화되었습니다.
- 이용 가능한 원숭이 PK 데이터는 클리어런스를 추정하기에 적절한 품질입니다.
강한 비선형 PK가 지속되거나, 표적 생물학적 종의 차이가 상당하거나, 항체의 성향 특성이 단순한 경험적 척도 관계로 적절하게 표현되지 않는 경우 신뢰성이 떨어집니다.
이러한 프로그램의 경우 기계적 TMDD 모델, 모집단 PK 접근 방식, PBPK 모델 및 기타 모델{0}}정보 방법이 정보를 추가합니다. 최근 리뷰에 따르면 서로 다른 항체는 서로 다른 최적의 확장 지수를 생성할 수 있으며, 이는 0.85를 보편적인 규칙으로 취급하는 대신 분자{2}}특이적 생물학에 무게를 두는 이유입니다.
이것이 MABEL 용량 선택에 어떻게 적합합니까?
계산은 더 넓은 MABEL 프레임워크로 돌아가면 그 자리를 차지합니다.
MABEL은 특히 기존의 경우 최소한의 생물학적 효과를 나타낼 것으로 예상되는 인체 투여량을 추정하기 위해 존재합니다.독물학-주도적 접근 방식은 생물학적 제제의 약리학적 위험을 적절하게 포착하지 못합니다.
인간 PK 예측은 하나의 구성 요소입니다. 추정된 인간 청소율 및 기타 PK 매개변수가 이용 가능해지면 표적 결합, 수용체 점유, 농도{1}}반응 관계, 관련 시험관 내 및 생체 내 PD 데이터와 같은 약리학적 정보와 결합됩니다.
결과적인 PK/PD 관계는 정의된 생물학적 활성 수준과 관련된 인간 노출의 추정치를 뒷받침합니다.
논리는 한 방향으로 실행됩니다.
사이노몰거스 원숭이 PK → 인간 PK 예측 → 인간 노출 예측 → PK/PD 통합 → MABEL 용량 평가
0.85 스케일링 방정식은 해당 체인의 첫 번째 단계만 다룹니다. 그 자체로는 MABEL 용량을 결정하지 않습니다.
이 경계는 강력하거나 잠재적으로 위험이 높은 약리학을 사용하는 생물학적 제제의 경우 가장 중요합니다.{0}} 현재의 규제 및 과학적 실무에서는 FIH 시작 용량을 설정할 때 약리학적 정보와 PK 정보를 통합하는 것을 강조합니다. 2026년 6월, FDA는 MABEL 용량 선택에 대한 QSP-기반 접근 방식을 구체적으로 다루는 지침 초안을 발표했습니다. 이는 모델 정보 FIH 용량 선택을 향한 광범위한 움직임의 일부입니다.-
실용적인 테이크아웃
단순화된 알로메트릭 접근 방식은 한 줄로 압축됩니다.
인간 CL ⁰ 게잡이 원숭이 CL × (인체 체중 / 원숭이 체중)⁰·⁸⁵
Deng 등에 의해 평가된 13개의 치료용 mAb의 경우, 이는 분석된 용량 범위에 걸쳐 선형 PK를 갖는 항체에 대해 시노몰구스 원숭이와 인간 제거 사이에 유용한 경험적 관계를 제공했습니다.
그 가치는 단순성입니다. 잘 특성화된-NHP PK 매개변수는 완전한 기계적 모델 없이 초기 인간 추정치로 변환됩니다. 한계는 실제와 같습니다. 계산은 정의된 항체 클래스의 경험적 관찰에 기초하며 표적 생물학, 비선형 제거, 종 차이 또는 기타 이용 가능한 PK/PD 증거의 평가를 대체하지 않습니다.
중개 약리학에서 중요한 문제는 상대 방정식을 계산할 수 있는지 여부가 아닙니다. 이는 평가 중인 분자 및 용량 범위에 대한 기본 PK 가정이 유효한지 여부입니다.
참고자료
- 덩 R, 외.비임상 데이터에서 치료 항체의 인간 약동학 예측: 우리는 무엇을 배웠습니까?mAbs. 2011;3(1):61–70.
- 왕 W, 외.단클론 항체와 Fc{0}}융합 단백질의 약동학.단백질 및 세포. 2018;9:15–32.
- 뮐러 PY, 그 외 여러분.단일클론항체를 이용한 임상시험에서 최초 인체 투여량 선택을 위한 최소 예상 생물학적 효과 수준(MABEL).생명공학에 대한 현재의 견해. 2009;20(6):722–729.
