에 발표된 연구자연 신경과학세로토닌 5-HT2A 수용체(5-HT2AR) 신호 전달이 환각제의 지속적인 항우울제 유사 효과에 어떻게 기여하는지, 그리고 반복적인 저용량 투여가 이러한 화합물과 관련된 행동 반응에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 조사합니다. Prisys Biotechnologies Co., Ltd.(Prisys)는 연구의 비인간 영장류(NHP) 구성 요소에 기여했습니다.3차원(3D) 행동 분석, 운동 및 인지 평가, 시노몰구스 원숭이의 약동학적 샘플링 지원.
종이,"5-HT2AR–α-arrestin 신호 전달을 통한 환각제의 지속적인 항우울제 유사 효과"2026년 10월 23일에 출판된 이 논문은 수용체 약리학, 구조 기반 화합물 설계, 마우스 행동 연구 및 시노몰구스 원숭이의 기능 평가를 결합합니다. 이는 하류 수용체 신호 전달, 지속적인 약리학적 효과 및 환각제 화합물과 관련된 행동 반응 사이의 관계를 조사합니다.
Nature Neuroscience의 원본 출판물 읽기.
환각제 개발에서 5-HT2AR 신호 조사
세로토닌 5-HT2A 수용체는 환각 약리학의 주요 분자 표적입니다. 그 활성화는 Gq 매개 칼슘 신호 전달 및 -arrestin 모집을 포함한 여러 하류 신호 전달 경로와 관련됩니다. 이러한 경로가 다양한 약리학적 및 행동적 효과에 어떻게 매핑되는지는 원치 않는 환각 관련 반응을 제한하면서 치료 잠재력을 유지하는 것을 목표로 하는 화합물 설계 뒤에 있는 질문입니다.
이 연구에서 연구자들은 구조 유도 화합물 설계를 수용체 신호 전달 분석 및 생체 내 행동 실험과 결합했습니다. 결과는 α-arrestin 신호가 마우스 모델에서 지속적인 항우울제 유사 효과에 중요한 기여자인 것으로 확인되었습니다. 연구팀은 또한 느린 수용체 해리 동역학이 반복적인 저용량 투여 효과에 어떻게 영향을 미치는지에 초점을 맞춰 리세르그산 디에틸아미드(LSD)의 약리학적 특성을 조사했습니다.
제안된 모델은 최대 약물 노출과 관련된 신호 전달과 반복 투여 중에 축적되는 반응을 구별합니다. 반복적인 저용량 LSD 투여는 5-HT2AR 참여를 점진적으로 유지하면서 단일 더 큰 용량으로 도달한 최고 농도를 제한할 수 있습니다. 이 패턴은 지속적인 α-arrestin 신호 전달 및 비교적 제한된 Gq 매개 칼슘 반응과 연관되어 있습니다.
이러한 발견은 환각 약리학을 조사하고 다양한 치료 및 행동 프로필을 가진 화합물을 개발하기 위한 기계적 틀을 제공합니다. 수용체 참여와 하류 신호 전달 사이에 제안된 관계는 살아있는 동물의 수용체 점유를 직접적으로 증명하는 것이 아니라 실험적 증거에 따라 해석되어야 합니다.
이 연구에서 보고된 지속적인 항우울제 유사 효과는 마우스 모델에서 확립되었습니다. 시노몰구스 원숭이 실험은 환각제와 투여 요법이 자발적인 행동, 운동 기능 및 인지 작업 수행에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 보완적인 질문을 다루었습니다.
Cynomolgus 원숭이 행동 연구에 대한 Prisys의 기여
Prisys는 다음을 위한 연구 환경을 제공했습니다.NHP 실험행동 평가 및 관련 연구 절차에 참여했습니다. 이러한 실험은 실험 시스템 전반에 걸쳐 약물 관련 행동 반응을 특성화하려는 논문의 광범위한 노력의 일부를 구성했습니다.
NHP 작업은 자발적 행동 모니터링과 작업 기반 기능 평가를 결합했습니다. 혈장 샘플링은 약동학 특성화를 지원하여 관찰된 행동 반응과 함께 약물 노출을 고려할 수 있도록 했습니다.
행동 변화는 CNS 약리학의 다양한 측면을 반영할 수 있으며 단일 종점은 정신 활성 화합물에 대한 전체 반응을 포착하지 못합니다. 운동 및 인지 능력과 함께 자발적인 행동을 기록하면 약물 관련 효과의 성격과 시기에 대한 보완적인 정보를 얻을 수 있습니다.
3D 재구성을 통해 자발적인 행동을 정량화
자발적인 행동 분석은 미리 정의된 작업 수행에 전적으로 의존하지 않고 환각제 투여가 움직임과 자세에 어떻게 영향을 미치는지 조사했습니다.
3D 행동 분석부터 운동 및 인지 평가까지 약동학 샘플링 출처: Nature Neuroscience(2026)
4개의 동기화된 카메라가 초당 30프레임으로 여러 시점에서 각 원숭이를 녹화했습니다. 관찰 케이지에 적응한 후, 기록 구역에 인력이나 장비가 남지 않은 상태에서 영상 기록을 수집했습니다. 분석 파이프라인은 21개 해부학적 랜드마크의 2차원 위치를 추정하고 시간이 지남에 따라 3차원 골격 표현을 재구성했습니다.
결과 시계열 데이터는 행동 패턴을 특성화하고 움직임과 자세의 변화를 정량화하는 데 사용되었으며, 이를 통해 전반적인 시각적 평가나 단일 요약 점수가 아닌 다양한 행동의 시간적 분포를 조사할 수 있었습니다.
분석 결과, LSD 투여 후 머리 들기, 머리 내리기, 앉기 등 특정 패턴의 변화와 함께 처음 30분 동안 전반적인 행동이 감소한 것으로 나타났습니다. 행동 회복의 개인차도 관찰되었습니다.
3D 행동 재구성은 NHP 연구에서 약물 관련 반응을 특성화하는 데 도움이 됩니다. 이러한 결과는 데이터 세트의 한계 내에서 읽어야 합니다. 보고된 3D 행동 패턴 분석에는 매우 적은 수의 동물이 포함되었으며 이 실험에서 감지 가능한 변화가 없다는 것은 화합물에 대한 전반적인 안전성 프로필을 확립하지 못합니다.
운동 및 인지 테스트는 보완적인 종점을 제공합니다
자발적인 행동 모니터링을 보완하기 위해 연구원들은 빔 워킹 테스트로 운동 성능을 평가하고 색상 기반 DMTS(Delayed Matching-to-Sample) 작업으로 인지 성능을 평가했습니다.
빔워킹 테스트는 3분 세션 동안 걷는 속도와 완료된 횡단 횟수를 평가했습니다. LSD 투여 후 두 측정값 모두 감소하여 실험 조건에서 성능이 저하되었음을 나타냅니다. Psilocybin은 또한 빔 보행 성능을 손상시켰으며 MDL100907 전처리는 이러한 효과를 약화시켰습니다.
DMTS 작업은 작업 기억 관련 성능을 평가했습니다. 원숭이는 이전에 제시된 색상 샘플과 일치하는 자극을 선택해야 했습니다. 연구자들은 작업 완료, 응답 정확도 및 반응 시간을 기록하여 작업 수행의 다양한 측면을 개별적으로 평가할 수 있었습니다.
LSD는 반응 시간을 늘리는 동시에 작업 완료 및 응답 정확도를 감소시켰습니다. IHCH-8134은(는) 보고된 실험에서 이러한 측정값에 뚜렷한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.
빔 워킹은 운동 조정 및 성능에 대한 정의된 척도를 제공했습니다. DMTS는 증가하는 메모리 수요에 따라 작업 실행, 정확성 및 응답 속도를 평가했습니다. 자발적인 행동 분석을 통해 이러한 종점은 화합물 투여와 관련된 반응의 더 넓은 특성을 제공했습니다.
환각제의 지속적인 항우울제 유사 효과에 대한 통찰 출처: Nature Neuroscience(2026)
반복적인 저용량 LSD 및 행동 반응
이 연구는 또한 반복적인 저용량 LSD 투여가 후속 도전 용량에 대한 행동 반응을 변화시킬 수 있는지 여부를 조사했습니다.
반복적인 저선량 투여는 보고된 빔워킹 또는 음식 추적 평가에서 감지 가능한 손상을 일으키지 않았습니다. LSD 투여 후, 전처리는 한 암컷 원숭이의 빔 걷기 평가에서 후속 도전에 대한 행동 민감도 감소와 관련이 있었습니다. 수컷 원숭이의 경우, 동일한 전처리 요법이 음식 추적 테스트에서 유발 관련 손상을 약화시켰습니다.
이러한 관찰은 투여 이력과 노출 패턴이 환각제에 대한 후속 행동 반응에 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 작은 집단과 기능적 분석 간의 차이로 인해 결론을 내릴 수 있는 내용이 제한되며, 저자는 더 큰 그룹에서 개별 빔 워킹 관찰을 검증할 필요성에 주목합니다.
NHP 조사 결과는 약동학, 반복 투여 및 행동 반응 사이의 관계에 대한 추가 조사를 뒷받침합니다. 이들은 인간에 대한 투여 전략을 확립하지 않았거나 임상적 항우울제 효능을 입증하지 못했습니다.
전임상 CNS 연구에 대한 시사점
을 위한전임상 CNS 연구, 연구는 결합된 판독이 무엇을 할 수 있는지 보여줍니다. 수용체 신호 분석은 잠재적인 작용 메커니즘을 특성화하는 반면, 생체 내 행동 종점은 이러한 메커니즘이 손상되지 않은 유기체의 기능적 반응과 어떻게 관련되는지 보여줍니다.
NHP 구성요소 내에서,3D 행동 분석, 운동 테스트, 인지 평가 및 약동학 샘플링은 약물 관련 반응에 대한 보완적인 관점을 제공했습니다. 지속적인 비디오 분석을 통해 자발적인 행동의 변화를 포착하는 동시에 작업 기반 평가를 통해 운동 및 인지 성능의 특정 측면을 측정했습니다. 노출 데이터는 이러한 효과의 시기를 해석하기 위한 맥락을 추가했습니다.
을 위한중추신경계 신약개발, 이 통합 접근법은 정의된 기능 작업의 손상과 자발적인 활동의 변화를 분리하는 데 도움이 되며 후보 화합물의 보다 완전한 특성 분석을 지원합니다. 이러한 종말점을 얼마나 해석할 수 있는지는 연구 설계, 각 분석법의 민감도, 평가된 동물의 수, 보완 측정 전반에 걸친 결과의 일관성에 따라 달라집니다.
이 공동 연구에 대한 Prisys의 참여는 NHP 행동 평가 및 전임상 약리학에서의 작업을 반영합니다. 이 연구는 사이노몰거스 원숭이의 정량적 행동 분석 및 기능 테스트가 분자 및 약리학 연구와 함께 CNS 약물 효과 조사에 어떻게 기여하는지에 대한 발표된 사례입니다.
참조
He, L., Tang, L., Cao, D. et al.5-HT2AR–-arrestin 신호 전달을 통한 환각제의 지속적인 항우울제 유사 효과.자연신경과학(2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02497-5
