RNA 매개 면역 반응은 약물 약동학에 어떤 영향을 미치는가?

RNA 기반 치료제(mRNA, siRNA 및 안티센스 올리고뉴클레오티드 포함)와 내인성 RNA 분자는 숙주 면역 신호를 조절합니다. 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 또는 손상 관련 분자 패턴(DAMP)으로 인식되면 RNA는 Toll 유사 수용체(TLR 3, 7, 8) 및 RIG-I 유사 수용체(RLR)를 포함한 패턴 인식 수용체(PRR)를 통해 강력한 선천적 면역 연쇄반응을 유발합니다.

이러한 면역 활성화는 표적 효능과 항바이러스 방어에 중요하지만, 제1형 인터페론(IFN)과 전염증성 사이토카인의 하류 방출은 전신 약물 흡수, 분포, 대사 및 배설을 현저하게 변화시킬 수 있습니다.ADME). 번역 관련 종, 특히 비인간 영장류(NHP)에서 RNA 매개 면역조절과 약동학(PK) 프로파일 사이의 이러한 상호작용을 특성화하면 투여 요법을 최적화하고 약물-약물 상호작용(DDI)을 예측하며 임상 독성을 줄이는 데 도움이 됩니다.

RNA에 의한 선천적 면역 활성화는 점막 약물 흡수에 영향을 미치는 전신 및 국소 염증 반응을 유도합니다.

• 상피 완전성:전염증성 사이토카인, 특히 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 및 인터루킨-6(IL-6)은 장 상피의 밀착 접합 단백질을 손상시킵니다. 세포주위 투과성의 결과적인 증가는 함께 투여된 소분자의 수동 확산 속도를 변경할 수 있습니다.
• 유출 수송체 표현:염증은 위장관 내 막 수송체의 발현을 변화시킵니다. P-당단백질(P-gp/MDR1) 발현은 종종 염증성 연쇄반응 동안 상향조절되며, 이는 내강으로의 활성 유출을 촉진하여 P-gp 기질의 순 생체 이용률을 감소시킵니다.

전신 염증 매개체는 약물에 대한 하류 효과와 함께 혈장 결합 매개변수와 국소 혈역학을 변경합니다.약력학(PD):

• 혈장 단백질 결합 변화:알파-1산 당단백질(AAG)과 같은 급성기 단백질은 전신 면역 반응 동안 증가합니다. 혈장 AAG 농도가 높을수록 기본 약물의 결합 분율이 증가하여 조직 침투 및 수용체 상호작용에 사용할 수 있는 비결합(자유) 약물 분율이 낮아집니다.
• 혈역학적 및 혈관 변화:사이토카인에 의한 혈관 확장과 미세혈관 변화는 기관 관류 경로를 변경합니다. 국소 염증 또는 자가면역 NHP 모델과 같은 번역 질병 모델에서 변경된 국소 혈류는 표적 조직 노출에 실질적으로 영향을 미칩니다.

약물 PK에 대한 RNA 매개 면역 반응의 가장 명확한 효과는 약물 대사 효소, 주로 시토크롬 P450(CYP450) 슈퍼패밀리의 하향 조절입니다.

I형 IFN과 증가된 사이토카인 수준은 전사 수준에서 CYP 유전자 발현을 하향 조절하고 mRNA 분해를 가속화합니다. 주요 이소형(예: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9) 전반에 걸쳐 활성이 감소하면 내인성 대사 제거율이 낮아집니다. 기저 만성 염증이 있는 전임상 모델(만성 폐쇄성 폐질환의 NHP 모델 등)에서 기준선 CYP 억제는 병용 투여 약물의 노출을 높이고 표적을 벗어난 부작용의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

RNA 매개 사이토카인 생산은 신장 제거 메커니즘과 담즙 배설을 직접적으로 수정합니다.

• 신장 배설:TNF-알파와 IL-1베타의 상승은 사구체 여과율(GFR)을 낮추고 신장 유기 음이온/양이온 수송체(OAT/OCT)를 하향 조절하여 신장에서 제거된 화합물의 제거를 지연시킵니다.
• 담도 정리:간 염증은 담즙염 수출 펌프(BSEP) 및 다약제 내성 관련 단백질(MRP)을 포함한 소관 수송체의 발현을 변경하고 친유성 약물 및 대사산물의 담즙 제거를 손상시킵니다.

RNA 매개 PK/PD 상호작용을 평가하려면 인간 선천적 면역 수용체 발현을 밀접하게 모방하는 동물 모델이 필요합니다.교차 반응성 사이토카인 프로필, 대사 효소 조절. 비인간 영장류는 TLR/RLR 분포, 간 CYP 조절 및 면역 매개 ADME 반응에서 인간과 밀접한 생리학적 상동성을 제공합니다.

프리시스바이오텍의 통합NHP 약리학플랫폼은 검증된 질병 관련 모델 전반에 걸쳐 RNA 매개 면역 반응의 특성 분석을 지원합니다.

• 표적 염증 및 자가면역 모델:다음을 포함한 복잡한 NHP 모델의 PK/PD 모니터링건선, 포도막염 및자궁내막증모델.
• 호흡기 및 전신 질환 모델:NHP의 폐 전달, 국소 및 전신 사이토카인 동역학 및 대사 프로파일링 평가COPD모델.
• 중추신경계(CNS) 모델:NHP 신경병성 통증 및 CNS 전달 모델의 생체분석 및 CNS 노출 추적.

RNA 매개 면역 활성화와 약물 약동학 사이의 상호 작용을 이해하는 것은 RNA 치료제와 복합 생물학적 제제를 안전한 임상 후보로 전환하는 데 핵심입니다. Prisys Biotech은 신약 개발자가 전임상 파이프라인 초기에 후보물질의 위험을 제거할 수 있도록 중개 NHP 약리학 서비스, 질병 모델 및 생체분석 지원을 제공합니다.

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참고자료

• 에버스, MM, 등. (2015). 올리고뉴클레오타이드 치료제의 약동학 변동성의 전달체 및 시토크롬 P450 소스.고급 약물 전달 리뷰, 87, 12-20.

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