신약 허가 신청에 필요한 약동학적 요건은 무엇인가요?

약력학(PD)비임상 의약품 개발의 핵심 요소입니다. 이는 약물 노출을 생물학적 활동, 작용 메커니즘 및 치료 반응과 연결합니다. 신약 신청(NDA)의 경우 PD 실험의 단일 체크리스트가 모든 약물에 적합하지는 않습니다. 약력학적 패키지에 포함되어야 하는 내용은 양식, 메커니즘, 적응증, 환자 집단 및 개발 단계에 따라 다릅니다.

유용한 질문은 PD 데이터의 양이 아닙니다. 이러한 데이터가 제안된 메커니즘을 뒷받침하는지, 프로그램이 사용하려는 노출에서 약리학적 활성을 입증하는지, 임상 개발에 대한 방어 가능한 연결을 제공하는지 여부입니다. 대부분의 프로그램은 표적 참여, 기능적 약력학적 평가변수,노출-반응 분석, 바이오마커 및 번역 연구.

약력학은 약물이 생물학적 시스템에 미치는 영향을 설명하고, 전임상 개발에서는 약물이 의도한 목표에 도달하는지 여부, 예상대로 해당 표적 또는 하류 경로를 조절하는지 여부, 효과의 크기가 용량 또는 노출을 추적하는지 여부, 효과가 인간에서 측정 가능한 종말점과 연결될 수 있는지 여부 등 4가지 실질적인 질문에 답합니다.

약동학(PK)신체가 약물에 대해 수행하는 작업(흡수, 분포, 대사 및 제거)을 설명합니다. 두 데이터 세트는 서로 다른 질문에 답하며, 메커니즘이 조직 분포, 표적 참여 또는 전신 혈장 농도만으로는 밝혀지지 않는 경로 조절을 켤 때 PD 종점은 가장 중요합니다.

표적 관여(Target engagement)는 약물과 의도된 분자 표적 간의 상호작용을 직접 또는 간접적으로 측정하는 것입니다. 판독값은 수용체 점유, 효소 억제, 리간드 결합, 하류 신호 전달 또는 다른 메커니즘 관련 바이오마커 등 양식에 따라 달라지며 메커니즘이 실제로 작동하는 조직에서 가져와야 합니다.

시험관내 분석에서의 결합은 그 자체로 생체내 표적 관여를 입증하지 않습니다. 약물은 충분한 농도로 문제의 조직에 도달해야 하며 해당 환경에서 약리학적 활성을 유지해야 합니다.

CNS 프로그램은 이것이 어려운 곳입니다. 혈액-뇌 장벽, 국소 조직 분포, 수송체 활동 및 국소 대사는 모두 전신 노출이 뇌에서 약리학적 활동으로 전환되는지 여부를 결정합니다. 따라서 CNS 프로그램에는 조직 노출, 표적 참여 및 하류 약력학 효과를 나란히 측정하는 두 가지 이상의 접근 방식이 필요한 경향이 있습니다. 비인간 영장류(NHP) 연구는 인간 상태와 관련된 해부학, 생리학 또는 약리학이 기존 모델에서 제대로 표현되지 않을 때 번역 계층을 추가합니다.

약물이 효과가 있음을 보여주는 약력학 연구는 그 일의 절반을 수행합니다. 용량-반응 데이터는 나머지 절반, 즉 약리학적 활성이 시작되는 위치, 반응의 크기, 정체 상태로 평탄화되는지 여부, 이러한 변화가 용량 또는 전신 노출을 추적하는 방법을 추가합니다.

PK 또는 독성동태 데이터와 함께 노출-반응 분석을 통해 전신 노출과 생물학적 활동 사이의 연관성을 기계적으로 해석할 수 있습니다.

디자인은 메커니즘과 끝점을 따릅니다. 일부 약력학적 효과는 직접 측정됩니다. 다른 것들은 대용 바이오마커나 다운스트림 기능 판독이 필요합니다.

CNS 치료는 종종 뇌척수액(CSF) 바이오마커, 수용체 점유, 신경화학적 변화, 영상 종점 또는 정량적 행동 측정을 통해 추적됩니다. CNS 외부의 PD 종점에는 일반적으로 염증성 바이오마커, 대사 매개변수, 생리학적 측정 또는 질병 관련 영상 판독이 포함됩니다.

중요한 것은 종말점이 충분히 민감하고, 충분히 재현 가능하며, 테스트 중인 메커니즘과 생물학적으로 연결되어 있다는 것입니다.

실험 모델의 약력학적 발견을 환자에서 측정할 수 있는 종말점에 연결하는 것은 약물 개발에 있어 지속적인 문제 중 하나입니다. 중개 약력학은 비임상적 바이오마커 또는 기능적 평가변수를 임상적 지표와 연관시킴으로써 그 격차를 줄여 동물에서 얻은 결과가 인간의 용량 선택에 중요한 의미를 갖도록 합니다.

에이번역 바이오마커약물의 메커니즘과 명확한 생물학적 연관성이 있고 종 전체에 걸쳐 유사한 방법론으로 측정될 수 있을 때 더 유용합니다. 이것이 임상 연구가 시작된 후에 PD 전략을 수립하는 대신 조기에 PD 전략을 수립해야 하는 이유 중 하나입니다.

임상 분석 없이 조직 특이적 바이오마커에 기초한 전임상 프로그램을 진행해 보세요. 이후 용량 선택이나 메커니즘 증명 작업에 대한 가치는 제한적입니다. NHP 연구와 인간 모두에서 측정 가능한 바이오마커는 훨씬 더 직접적인 연결을 제공합니다.

NHP 연구는 임상적으로 관련된 샘플 수집 또는 작은 동물 모델이 재현할 수 없는 종점 평가(CSF 샘플링, 영상화, 생리학적 측정, 정량적 행동 평가)를 허용할 때 여기에 기여합니다.

약리학적 활성은 의도된 치료 효과에만 국한되지 않습니다. 약물은 또한 표적 외부의 생물학적 시스템과 상호작용하며, 안전약리학은 환자 안전에 가장 중요한 생리학적 기능, 주로 심혈관, 호흡기 및 중추신경계 기능에 대한 결과를 평가합니다.

안전 약리학과 유효성 중심 PD는 서로 다른 목표를 가지고 있지만 두 데이터 세트 모두 하나의 노출 프레임워크 내에서 해석하기가 더 쉽습니다. 의도한 효과와 의도하지 않은 효과와 관련된 약물 농도를 알면 약리학적 활성과 안전 한계가 동일해집니다.

안전성 약리학은 유효성 PD 연구의 확장이 아닙니다. 설계, 평가변수 및 해석은 해당 규제 지침과 후보물질의 특성을 따릅니다.

PD 결과는 약물 노출에 대해 판독될 때 더 많은 의미를 갖습니다. 노출 데이터가 첨부되지 않은 생물학적 반응은 해석하기 어려운 반면, PK 데이터만으로는 달성된 노출이 의도한 약리학적 효과를 생성하기에 충분한지 여부를 확인할 수 없으므로 일반적으로 세 가지 데이터 세트가 하나의 체인으로 분석됩니다.

PK 결합,독성동태학(TK), PD를 사용하면 노출-반응 프레임워크를 얻을 수 있습니다.

노출 → 표적 참여 → 약리학적 효과 → 기능적 또는 질병 관련 반응

이 체인은 다음 연구를 위한 용량 선택을 용이하게 하며 동물 모델에서 도달한 노출이 의도한 임상 노출과 관련이 있는지 여부를 판단하는 방법입니다. 관계는 양식에 따라 다릅니다. 소분자, 항체, 펩타이드, 올리고뉴클레오티드, 세포 또는 유전자 치료는 각각 노출 및 PD 평가에 대해 서로 다른 접근 방식이 필요합니다.

NHP 연구가 모든 약물 개발 프로그램의 기본 요구 사항은 아닙니다. 이들의 가치는 과학적 질문과 다른 모델이 제공할 수 없는 해당 종이 제공하는 관련 생물학의 양에 달려 있습니다. 따라서 이를 사용하는 것에 대한 정당성은 템플릿이 아닌 프로그램의 목표에서 나와야 합니다.

NHP 연구는 약리학적 평가변수를 임상적으로 관련된 샘플링, 영상화, 생리학 또는 행동 평가와 결합합니다.

CNS에서 NHP 연구는 CSF 바이오마커, 뇌 관련 약력학 효과, 신경행동 종점 및 영상 기반 측정을 지원합니다. MRI, PET/CT, CT와 같은 영상 기법을 사용하면 말단 조직 수집에만 의존하지 않고도 질병 진행, 조직 변화, 생체 분포 또는 약리학적 반응을 종단적으로 평가할 수 있습니다. 이 기능은 최종 시점에 걸쳐 비교하는 대신 동일한 동물에서 반복 측정이 필요한 질문에 효과가 있습니다.

행동 엔드포인트는 기능 계층을 추가합니다. 자동화된 3차원행동 분석움직임, 자세, 운동, 긁기 및 관련 행동의 변화를 수량화합니다. 기능적 변화가 치료 메커니즘의 일부인 경우 이러한 측정은 분자 및 영상 바이오마커를 보완합니다.

엔드포인트는 이를 생성한 연구만큼만 유용합니다. 대조, 기준 측정, 용량 선택, 샘플링 일정, 분석 성능, 통계 분석 및 모델의 생물학적 가변성은 모두 다른 사람이 이를 재현하려고 할 때 약력학 판독값이 유지되는지 여부를 결정합니다.

종단적 설계에서는 반복 측정을 통해 개별 궤적 및 치료 반응에 대한 정보가 추가됩니다.

종간 비교는 더 어려운 문제입니다. 설치류, 영장류 및 인간을 다른 분석이나 다른 종말점으로 연구할 때 명백한 차이는 생물학뿐만 아니라 분석 방법에서도 나타날 수 있습니다. 따라서 중개 계획은 의도된 임상 질문에서 시작하여 비임상 모델 및 PD 종점까지 역방향으로 진행됩니다.

고정된 약력학적 연구 세트는 적절한 NDA 패키지를 정의하지 않습니다. 일관성 있는 패키지는 개별 프로그램에 중요한 질문에 답하며 실제로 PD 전략은 표적 참여 및 메커니즘을 통한 약물 노출부터 임상 번역에 포함될 수 있는 기능적 또는 질병 관련 종점까지 이어지는 논리적 사슬을 구축합니다.

약물 노출 → 표적 참여 → 메커니즘 → 약리학적 반응 → 관련 기능 또는 질병 종점 → 임상적 중개

각 단계에서 필요한 증거는 다양합니다. 수용체 표적 소분자, 항체, 올리고뉴클레오티드, 유전자치료제는 각각 서로 다른 PD 전략이 필요합니다. CNS, 종양학, 면역학, 대사 및 호흡기 프로그램은 매우 다른 약력학 종점을 사용하여 작동합니다.

대형 PD 패키지는 자동으로 강력한 패키지가 아닙니다. 중요한 것은 각 끝점이 정의된 과학적 질문에 답하고 노출 반응 및 메커니즘 기반 해석에 반영되는지 여부입니다.

약력학은 NDA의 독립 섹션이 아닌 지속적인 번역 프레임워크에 속합니다. 개발 초기에 PD 연구는 메커니즘을 확인하고 약리학의 증거를 입증합니다. 후보 선택 및 비임상 개발 중에 용량 및 노출 선택을 지원하고 유효성과 안전성 간의 관계를 특성화합니다.

프로그램이 임상 개발에 접근함에 따라 중개 바이오마커와 임상적으로 관련된 평가변수의 중요성이 커집니다. 개발 단계 전반에 걸쳐 PD 전략을 계획합니다. 규제 제출을 위해 소급하여 조립한 경우에는 함께 유지되는 경우가 거의 없습니다.

이러한 프로그램을 지원하는 CRO의 경우 작업은 일련의 고립된 실험이 아닙니다. 중개 약리학은 모델 선택, 연구 설계, 샘플 수집, 분석 방법 및 해석에 따라 달라지며 하나의 작업흐름으로 처리됩니다.

Prisys Biotechnologies Co., Ltd.(浦灵生물, Prisys Biotech)는 NHP 질병 모델을 PK/PD 평가, 임상적으로 동등한 영상 촬영, 행동 평가 및 과학이 요구하는 바이오마커 분석과 결합하여 다양한 치료 영역에 걸쳐 비인간 영장류 연구를 수행합니다. 목표는 개별 결과가 아닌 더 넓은 번역 프레임워크 내에서 읽을 수 있는 데이터입니다.

NDA에 대한 약력학 요건은 고정된 실험 목록으로 축소되지 않습니다. 패키지에 포함되어야 하는 내용은 약물, 메커니즘, 적응증, 개발 단계 및 규제 전략에 따라 결정됩니다.

이 테스트는 비임상 증거가 노출, 표적 참여, 약리학적 활성, 효능 관련 평가변수 및 안전성 사이에 신뢰할 수 있는 관계를 확립하는지 여부입니다. 세트로 설계된 PD 데이터는 효과가 발생하는 이유, 발생하는 노출 및 해당 결과가 임상 개발로 어떻게 변환될 것으로 예상되는지 설명합니다.

수술적 질문은 얼마나 많은 PD 데이터가 필요한가가 아닙니다. 이는 약력학적 증거가 약물, 그 메커니즘 및 의도된 임상 효과 사이의 설득력 있는 연결을 확립하는 것입니다.

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