독성동태학(TK)독성학 연구 중 화합물에 대한 전신 노출을 설명하고 복용량, 노출 및 잠재적 독성 효과 간의 관계를 확립하는 데 도움이 됩니다. 인간과 실험실 동물은 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)을 관장하는 기본적인 생리학적 과정을 공유합니다. 두 가지가 다른 경우에는 약물 노출로 인한 결과가 큰 경우가 많으며, 이는 비임상적 결과를 해석하는 방법을 결정합니다.
이러한 차이점은 선택할 동물 모델, 독성 결과를 해석하는 방법, 임상 연구를 위한 시작 용량 설정 등 세 가지 일상적인 결정 뒤에 있습니다. 독성동태학을 함께 읽으세요약동학(PK)그리고약력학(PD)관찰된 효과가 전신 노출, 표적 참여 또는 종에 특정한 생물학적 반응에서 비롯되는지 여부를 보여줍니다.
인간과 동물의 독성 동태학은 어떻게 다른가요?
TK의 종 차이는 위장 생리학, 혈장 단백질 결합, 대사 효소 활성, 수송체 발현, 신장 및 담즙 제거로 인해 발생합니다. 이들의 크기는 화합물마다 다르며 단일 종간 확장 계수로는 이를 안정적으로 예측할 수 없습니다.
흡수 및 생체 이용률.위장관 pH, 통과 시간, 장 투과성, 제제 특성 및 수송체 활성이 약물 흡수 속도와 정도를 결정합니다. 동물 모델과 인간은 최대 혈장 농도(Cmax), 최대 농도 도달 시간(Tmax), 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)으로 측정한 전체 노출이 이동한다는 점에서 다릅니다. pH 의존적 용해도 또는 제한된 장 투과성을 갖는 경구 투여 화합물의 경우 격차가 큽니다.
분포 및 혈장 단백질 결합.약물 분포는 조직 관류, 막 투과성, 수송체 활동 및 혈장 단백질 결합에 따라 달라집니다. 결합 친화력과 단백질 풍부도는 종에 따라 다르기 때문에 결합되지 않은 부분도 마찬가지입니다. 결합되지 않은 농도는 종종 총 농도보다 약리학적 활성과 조직 분포를 더 자세히 추적하므로 총 혈장 농도만으로는 종간 반응의 차이를 완전히 설명할 수 없습니다.
대사.시토크롬 P450(CYP) 효소와 결합 경로를 포함한 약물 대사 효소는 종에 따라 다르며 약물 제거율과 대사산물 형성 패턴을 모두 설정합니다. 화합물은 다양한 종에서 다양한 경로를 통해 대사되어 뚜렷한 대사산물 프로필을 생성할 수 있습니다. 이는 특히 대사체가 약리학적으로 활성이거나 독성에 기여하는 경우 독성 결과의 해석을 복잡하게 만듭니다.
배설 및 정리.신장 여과, 활성 세뇨관 분비, 재흡수, 담즙 배설 및 운반체 활동에 따라 화합물이 제거되는 방식이 결정됩니다. 이러한 과정은 종에 따라 다르며 신장 또는 담즙 제거율이 상당한 화합물의 경우 이러한 변화가 초래됩니다. 단클론 항체를 포함한 생물학적 제제의 경우 제거는 표적 매개 성향, 비특이적 이화 작용, 면역원성 및 표적 발현에 따라 달라집니다.
종의 차이는 신체 크기나 분류학적 근접성보다는 화합물별 증거를 기준으로 판단해야 합니다.
독성학 연구에서 이러한 차이점이 중요한 이유는 무엇입니까?
TK 데이터는 각 용량 수준에서 도달한 전신 노출을 설정하고 노출이 용량에 비례하여 증가하는지 여부를 보여줍니다. 독성학적 종말점을 읽으면 노출-독성 관계의 해석과 후속 연구의 용량 수준 선택을 뒷받침합니다.
용량에 따라 불균형적으로 증가하는 노출은 대사 경로 또는 제거 경로의 포화, 생체 이용률의 변화 또는 기타 비선형 과정을 가리킵니다. 성별 간 또는 투여 간격에 따른 노출 차이는 반복 투여 독성 결과를 해석할 때 동일한 가중치를 갖습니다.
한 가지 점을 강조할 가치가 있습니다.동일한 투여량이 반드시 종 전체에 걸쳐 동일한 전신 노출을 생성하는 것은 아닙니다.. 따라서 mg/kg 또는 체표면적만을 기준으로 한 비교는 약리학적 또는 독성학적 반응의 차이를 이해하기에는 충분하지 않습니다. AUC, Cmax, 비결합 농도 및 적절한 경우 대사산물 데이터는 다음에 대한 보다 유익한 기초를 제공합니다.종간 해석.
반대의 주의도 적용됩니다. 동물에 대한 부작용은 자동으로 인간과 관련이 있는 것도 아니고 자동으로 관련이 없는 것도 아닙니다. 그 중요성은 그 뒤에 있는 메커니즘, 그것이 나타나는 노출, 관련된 경로, 그리고 그러한 경로가 인간에게 얼마나 존재하고 기능적으로 비교할 수 있는지에 달려 있습니다.
번역 해석 개선을 위한 TK, PK, PD 통합
TK, PK, PD는 보완적인 질문에 답변합니다. PK는 약물 노출의 시간 경과를 특성화하고, TK는 독성학적 맥락 내에서의 노출을 평가하며, PD는 약물 투여의 생물학적 효과를 검사합니다.
통합된 세 가지 데이터 세트는 유사해 보이는 세 가지 시나리오, 즉 노출 부족으로 인한 제한된 반응, 노출이 증가함에 따라 정체되는 약리학적 효과, 과도한 전신 노출과 관련된 이상 반응으로 구분됩니다. 그것들을 구별하는 것은 노출-반응 관계를 확립하고 주어진 동물 모델의 발견이 임상 발달에 대해 판단되도록 하는 것입니다.
체외 대사 실험, 수송체 평가, 혈장 단백질 결합 연구 및 인간 유래 시스템은 비임상 프로그램에 또 다른 계층을 추가합니다. 임상 노출 및 반응 데이터가 존재하기 전에 잠재적인 종간 차이를 식별합니다. 그러나 한계는 내재되어 있습니다. 시험관 내 발견은 생체 내에서 약물 배치 및 생물학적 활성을 결정하는 생리학적 상호 작용을 재현하지 못합니다.
중개 약리학에서 인간이 아닌 영장류의 역할
시노몰구스 원숭이를 포함한 비인간 영장류(NHP)는 종 특이적 생물학이 다른 동물 모델의 데이터가 뒷받침할 수 있는 것을 제한할 때 유용합니다. 이 주장은 주로 특정 생물학적 제제와 교차 반응성, 표적 분포 또는 기능적 유사성이 종 간에 크게 다른 인간 표적을 겨냥한 치료법에 적용됩니다.
올바른 프로그램에서 NHP 연구는 PK 특성화를 약력학적 종점과 통합하여 표적 참여, 생물학적 활성, 용량-반응 관계 및 약리학적 효과가 지속되는 기간을 평가합니다. 바이오마커, 영상 또는 정량적 행동 평가와 결합하여 전신 노출이 질병 관련 생물학의 변화와 어떻게 관련되는지에 대한 증거를 추가합니다.
그러나 NHP가 다른 모델보다 인간의 결과를 보편적으로 더 잘 예측하는 것은 아닙니다. 적합성은 치료 양식, 표적 생물학, 질병 메커니즘 및 연구 질문에 달려 있습니다. 일부 화합물의 경우 설치류나 다른 종이 더 많은 정보를 제공하며, 시험관 내 인간 시스템은 종종 보완적인 증거를 제공합니다. 따라서 종 선택은 프로그램의 목표와 일치해야 하는 과학적 주장입니다.
을 위한NHP 약리학연구,PK와 PD의 통합노출만으로는 후보가 의도한 생물학적 반응을 생성하는지 여부를 확인할 수 없고, 약력학적 효과는 이를 생성한 노출 없이는 해석하기 어렵기 때문에 중요합니다. 두 가지 측정을 함께 사용하면 약리학적 활성에 대한 보다 완전한 평가가 제공되며 다음 단계의 용량 선택 및 연구 설계에 도움이 됩니다.
전임상 연구 설계에 대한 시사점
잘 설계된 종간 평가는 화합물의 작용 메커니즘, 예상되는 대사 경로 및 관련 안전 문제에 대한 명확한 이해로 시작됩니다. 그런 다음 연구자는 적절한 종을 선택하고 연구 목표를 해결하는 데 필요한 노출, 약리학적, 독성학적 종점을 정의할 수 있습니다.
해석 시 용량과 총 혈장 농도뿐만 아니라 관련 대사산물, 비결합 노출, 표적 참여 및 잠재성도 고려해야 합니다.비선형 약동학. 생물학적 제제의 경우 표적 발현, 종 교차 반응성, 면역원성 및 표적 매개 성향에 특별한 주의가 필요할 수 있습니다.
종간 상당한 차이가 확인된 경우, 동물 데이터를 인간의 체외 시스템 및 기계론적 분석과 통합하면 그것이 의미하는 바가 명확해집니다. 증거는 단일 매개변수나 동물 모델을 통하지 않고 전체적으로 읽혀집니다.
Prisys Biotechnologies에서는 비인간 영장류 약리학 및질병 모델 기반 효능 연구생체 내 노출-반응 관계를 조사합니다. 프로그램에서 요구하는 경우 PK 측정은 약력학적 평가변수, 영상 및 행동 평가와 통합되어 생물학적 반응을 특성화하고 전임상 개발 중에 증거 기반 결정을 지원합니다.
결론
독성동태학의 종 차이는 전신 노출, 대사산물 형성 및 비임상 안전성 결과의 해석에 영향을 미칠 수 있습니다. 그 의미는 화합물, 관련된 생물학적 메커니즘 및 실험적 맥락에 따라 달라집니다.
TK를 PK, PD 및 기계적 증거와 통합하면 동물 연구를 해석하고 인간과의 관련성을 평가하기 위한 보다 포괄적인 기반을 제공합니다. 선택된 약물 개발 프로그램의 경우 NHP 약리학 연구는 약물 노출을 생물학적 활동 및 질병 관련 종점에 연결함으로써 중요한 중개 증거를 추가할 수 있습니다. 모델 선택 및 통합 데이터 해석은 나머지 전임상 개발 과정에서 이러한 추론을 전달합니다.
