해부학적, 생리학적 관점에서 미니어처 돼지는 인간과 상당한 유사점을 공유합니다.심혈관, 비뇨기, 피부과 및 소화 시스템. 돼지는 약효로 활용되어 왔으며,약동학(PK), 독성학 및 의료 기기 평가를 수십 년 동안 수행해 왔습니다. 그러나 전통적인 사육 돼지의 크기가 크기 때문에 다루기 쉽고 안전하며 비용 효율성이 높은 작은 품종 또는 소형 돼지를 개발하는 데 운영상 어려움이 있었습니다.- 일반적인 소형 돼지 품종에는 Yucatan, Hanford, Sinclair 및 Gottingen이 포함됩니다. 또한, 완전 인간 항체 또는 인간화 항체에 대한 면역원성 위험을 줄이기 위해 인간 중쇄 1, 4 및 경쇄- κ 유전자를 보유하는 유전자 조작 소형 돼지가 개발되었습니다.
비임상 연구에서의 활용
개와 비교하면인간이 아닌 영장류(NHP)사이노몰거스 원숭이와 마찬가지로 비임상 약물 개발에서 소형 돼지의 사용은 주로 경피 약물 전달 연구를 위해 제한되어 왔습니다. 2010년 초의 연구에서는 비임상 독성학 연구에서 소형 돼지가 개나 NHP를 대체할 수 있다고 제안했습니다. 2014년까지 이들의 사용은 주로 소분자 경피 전달 및 심혈관 안전성 평가로 제한되었습니다.- 생물학적 제제에서의 제한된 적용은 배경 데이터, 시약, 바이오마커의 부족 및 발달 독성 연구에서의 제한된 적용 가능성에 기인할 수 있습니다.
그러나 2020년 조사에 따르면 기업의 80%가 소분자 비임상 안전성 테스트를 위해 소형 돼지를 고려하고 있으며 많은 기업이 생물학 프로젝트에서의 사용도 평가한 것으로 나타났습니다. 코로나19 팬데믹은 소형 돼지에 대한 관심 증가로 인해 NHP 공급 및 비용 문제를 부각시켰습니다. 2022년에 FDA는 과학적으로 타당할 경우 일반 독성학 연구를 위한 대체 비설치류 종을 제안하는 지침을 발표했습니다. 동물 윤리의 관점에서 볼 때 소형 돼지는 NHP보다 선호되는 선택입니다.
현재 동향 및 업계 통찰력
최근에 발표된 연구비임상 의약품 개발에서 미니피그 사용에 대한 기회와 과제, 2017년부터 2022년까지 21개 기업을 대상으로 설문조사를 실시했습니다. 조사 결과에 따르면 약 50%의 회사가 약력학 연구에 소형 돼지를 사용했으며 75% 이상이 PK 및 독성학 연구에 소형 돼지를 사용했습니다. 이는 이전 조사에 비해 상당한 증가입니다.{5}}
소형 돼지는 소분자 연구에 주로 사용되며{0}}펩타이드와 소형 단백질이 그 뒤를 따르고, 대형 단백질이나 항체 약물에는 가장 적게 사용됩니다.
도전과 한계
미니어처 돼지의 주요 과제는 다음과 같습니다.
- 테스트 항목 요구 사항:미니어처 돼지는 복용량-범위 확인 및 IND-활성화 연구를 위해 비글견보다 60% 더 많은 테스트 항목이 필요하고, 장기 독성학 연구의 경우 최대 2배 더 많은 테스트 항목이 필요합니다.- 그러나 많은 프로젝트의 경우 충분한 임상 샘플 준비로 인해 이것이 금지되지는 않습니다.
- 특정 시약의 부족:면역 독성이나 분자 병리학 연구를 위한 시약의 부족으로 인해 평가가 지연될 수 있지만, 소형 돼지에 맞는 시약을 개발하는 회사가 점점 늘어나고 있습니다.
- 배경 데이터 부족:미니어처 돼지에 대한 과거 대조 데이터는 개나 시노몰구스 원숭이에 비해 덜 포괄적입니다. 그러나 소형돼지의 사용이 증가하면서 이러한 문제는 점차 완화되고 있다.
- 태반 이전 문제:큰 분자는 일반적으로 소형 돼지의 태반을 통과하지 않으므로 생식 독성 연구를 복잡하게 만듭니다. 잠재적인 해결책에는 유전자 조작 설치류 또는 대체 분자 접근법에 대한 연구가 포함됩니다.
장점
어려움에도 불구하고 소형 돼지는 다음과 같은 몇 가지 장점을 제공합니다.
- 생리학적 유사점:심혈관, 대사, 피부과 및 위장 시스템은 인간의 시스템과 매우 유사하므로 다양한 인간 질병 연구에 적합합니다.
- 윤리적 고려사항:소형 돼지는 NHP에 비해 윤리적으로 더 수용 가능합니다.
- 청소년 독성학의 실용성:더 큰 새끼 크기와 더 빠른 성적 성숙(4~7개월)으로 인해 임신한 동물에 대한 수요가 줄어듭니다.
- 새로운 치료법에 적용:미니어처 돼지는 심장 및 피부 이식을 포함한 인간 장기 이식 실험에 성공적으로 사용되었습니다.
사례 연구
비임상 연구에서 소형 돼지를 성공적으로 적용한 몇몇 사례는 소형 돼지의 다용성을 강조합니다.
- 죽상동맥경화증을 위한 소-분자 약물:비글견이 종-특정 요인으로 인해 부신 피질 위축을 보이고 시노몰구스 원숭이가 적절한 노출을 달성하지 못한 후 소형 돼지가 주요 비설치류 종으로 사용되어 규제 승인을 받았습니다.
- 이중-기능 인슐린/PCSK9 억제제:미니어처 돼지는 시노몰구스 원숭이보다 더 나은 내성과 더 높은 노출을 보여 독성학 연구에서 선호되는 종이 되었습니다.
- 재조합 단백질 요법:미니어처 돼지는 인간 및 설치류와 유사한 약리학적 활성을 보여 규제 조사에도 불구하고 이들이 주요 비설치류 종으로 선택되었음을 뒷받침합니다.
결론
소형 돼지는 시험 항목 요구 사항이 더 높고 과거 데이터가 제한되는 등의 한계가 있지만 인간과의 생리학적 유사성과 실질적인 이점으로 인해 비임상 연구에서 유망한 대안이 됩니다. 소형 돼지를 위한 강력한 연구 플랫폼을 구축하면 경쟁 우위를 확보하고 향후 더 폭넓게 채택할 수 있는 기반을 마련할 수 있습니다.
