PBPK 대. 구획 모델: PBPK가 중요한 이유

생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델링은 현대 약물 개발에서 점점 더 중요한 구성 요소가 되었습니다. 그러나 그 가치는 때때로 두 가지 단순한 주장으로 축소됩니다. 즉, PBPK가 더 정확하거나 규제 기관이 이를 점점 더 받아들이고 있습니다.

두 설명 모두 PBPK가 유용한 이유를 완전히 포착하지 못합니다.

전통적인 구획 모델은 관찰된 약동학 데이터를 설명하는 데 매우 효과적입니다. 주된 한계는 주로 데이터에 기반한다는 점입니다.-매개변수는 측정된 농도-시간 프로필에서 추정되며 모델은 일반적으로 해당 데이터로 표시되는 생리학적 및 투여 조건 내에서 가장 신뢰할 수 있습니다.

그러나 약물 개발에는 이용 가능한 임상 데이터 세트 이상의 결정이 필요한 경우가 많습니다. 간장애 환자의 용량은 어떻게 조절해야 합니까? 소아 집단에서는 어떤 노출이 예상됩니까? 병용-약물이 임상적으로 관련된 약물-약물 상호작용(DDI)을 일으킬 수 있나요? 음식은 노출을 어떻게 변화시킬 수 있나요?

추정 질문입니다. 이것이 PBPK가 근본적으로 다른 접근 방식을 제공하는 곳입니다.

전통적인 구획 모델은 신체를 소수의 수학적 구획으로 표현합니다. 클리어런스(CL), 분포 부피(Vd), 흡수 속도 상수(Ka) 및 제거 속도 상수(ke)와 같은 매개변수는 약동학적 관찰을 통해 추정됩니다.

이 접근법은 상대적으로 빠르고 통계적으로 다루기 쉬우며 PK 프로필을 설명하는 데 잘 확립되어 있습니다. 이는 임상 약동학 분석을 위한 필수 도구로 남아 있습니다.

그 한계는 적합하지 않은 것이 아닙니다. 실제로 구획 모델은 관찰된 농도-시간 데이터를 매우 잘 설명할 수 있습니다. 문제는 매개변수가 추정된 조건 이외의 질문에 답하기 위해 모델을 사용할 때 발생합니다.

예를 들어, 약물이 건강한 자원자에서 1,000ng·h/mL, 간 장애 환자에서 2,500ng·h/mL의 AUC를 생성하는 경우 구획 모델은 관찰된 차이를 설명할 수 있습니다. 그러나 임상 연구가 수행되기 전에 그러한 변화를 예측하기 위한 기계적 기초를 제공하지는 않습니다.

PBPK 모델링은 다른 접근 방식을 취합니다. 모델 구조는 생리학적, 해부학적 특성을 기반으로 하며,약물-특정 매개변수체외 실험, 문헌, 생리학적 데이터베이스 등의 출처에서 파생됩니다. 임상 PK 데이터는 단순히 모든 모델 매개변수를 추정하기보다는 주로 모델 검증에 사용됩니다.

따라서 근본적인 차이점은 다음과 같이 요약될 수 있습니다.

중요한 점은 PBPK를 단순히 농도-시간 곡선을 맞추는 더 복잡한 방법으로 보아서는 안 된다는 것입니다. 주요 가치는 약물 특성을 생리학적 과정과 연결하고 해당 프레임워크를 사용하여 직접적인 임상 데이터가 제한될 수 있는 조건을 탐색하는 능력입니다.

PBPK의 가장 강력한 적용은 생리학적, 병리학적, 치료 조건 전반에 걸친 추정입니다.

기계적 PBPK 모델은 간 혈류, 효소 풍부도, 체중, 연령, 기관 기능 및 기타 생리학적 변수의 변화를 통합할 수 있습니다. 이를 통해 간 또는 신장 장애, 소아 인구, 비만, 약리유전학적 차이와 같은 시나리오를 시뮬레이션할 수 있습니다.

PBPK는 대체 투여 조건을 평가하는 데에도 사용될 수 있습니다. 예를 들어, 검증된 모델은 단일-투여량에서 다중-투여량 노출로 또는 하나의 제제 또는 방출 프로필에서 다른 제제 또는 방출 프로필로의 외삽을 지원할 수 있습니다.

약물-약물 상호작용 평가는 또 다른 주요 응용 분야입니다. 약물 및 메커니즘에 따라 PBPK 모델은 CYP{1}}매개 대사, P-당단백질(P-gp) 및 OATP와 같은 수송체 효과, 효소 또는 수송체 억제 및 유도를 통합할 수 있습니다.

이러한 기계적 구조는 단순히 임상 연구에서 무슨 일이 일어났는지 뿐만 아니라 왜 그런 일이 일어났는지, 그리고 다른 생리학적 또는 치료 조건에서 무슨 일이 일어날 수 있는지에 관한 질문을 할 때 특히 유용합니다.

PBPK의 규제 역할은 지난 10년 동안 상당히 발전했습니다.

PBPK 분석에 대한 FDA의 2018년 지침은 특히 DDI 애플리케이션에 대한 모델 형식, 내용 및 검증에 대한 기대치를 확립했습니다. 이후 FDA는 PBPK에 대한 고려 사항을 식품 효과, 제제 변경 및 특정 생물학적 면제{2}}관련 질문을 포함하여 생물약제학 응용 분야로 확대했습니다. ICH M12는 PBPK 접근법을 약물 상호작용 연구를 위한 더 넓은 프레임워크에 추가로 통합했습니다.

이 기사에서 검토한 원본 자료에 따르면, PBPK는 2020년부터 2024년 사이에 검토된 245개의 신약 신청 또는 생물학적 제제 허가 신청 중 65개에서 핵심 증거로 사용되었으며, DDI가 지배적인 응용 분야를 나타냅니다. 다른 응용 분야로는 장기 손상, 약물-유전자 상호 작용, 소아 발달, 음식 영향 및 흡수{5}}관련 질문이 있습니다.

그러나 규제 승인이 임상 연구를 자동으로 대체하는 것으로 해석되어서는 안 됩니다. 의도된 규제 용도에 따라 필요한 모델 자격 및 검증 수준이 결정됩니다.

PBPK 모델은 정량적 생물학적 권리 포기를 정당화하기에 충분하지 않으면서도 질적 기계적 지원을 제공할 수 있습니다. 임상 연구 면제와 관련된 신청의 경우 모델은 특정 의도된 용도 및 평가 중인 조건에 대해 적절하게 검증되어야 합니다.

이러한 구별은 PBPK 전략을 개발할 때 중요합니다. 모델은 특정 의사결정 맥락 없이 범용 모델로 구축되기보다는 명확하게 정의된 규제 또는 개발 문제를 중심으로 설계되어야 합니다.{0}}

venetoclax의 개발 역사는 PBPK 모델링이 기존 PK 모델링이 제공할 수 없는 정보를 제공할 수 있는 유용한 예를 제공합니다.

Venetoclax는 용해도와 투과성이 낮고 식품 효과가 뚜렷한 BCL{2}}2 억제제입니다. 고{3}}지방 식사와 함께 투여하면 노출이 몇 배로 증가할 수 있습니다. 전통적인 구획 PK 분석은 AUC에서 관찰된 변화를 특성화할 수 있지만 기본 흡수 메커니즘을 설명하거나 제형 변화가 식품 효과에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 예측할 수 없습니다.

GastroPlus ACAT 흡수 모델을 사용하는 기계론적 PBPK 접근 방식은 용해, logP, pKa 및 담즙{0}}관련 생리적 요인을 포함한 정보를 통합했습니다. 이 모델은 음식 효과의 크기를 재현하고 제형 및 흡수 조건과 관련된 차이를 탐색할 수 있었습니다.

이 예의 중요성은 PBPK가 기존 데이터에 더 잘 맞는다는 것이 아닙니다. 오히려, 메커니즘 모델은 담즙 분비 및 위 배출과 같은 생리학적 요인이 약물 흡수 및 노출에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 이해하기 위한 틀을 제공했습니다. 후속 연구는 이러한 유형의 접근 방식을 식품 효과의 전임상 예측으로 확장하여 PBPK가 약물 개발 과정 초기에 일부 개발 문제를 어떻게 잠재적으로 이동할 수 있는지 보여줍니다.

PBPK 모델의 가치는 모델 구성 및 검증 방법에 따라 크게 달라집니다.

일반적인 실수는 PBPK를 고급으로 취급하는 것입니다.구획 모델임상 PK 데이터에서 직접 주요 기계적 매개변수를 추정합니다. 예를 들어, 내재 클리어런스(CLint), Km 또는 비결합 분율(fu)과 같은 매개변수는 임상 데이터세트가 적합해질 때까지 단순히 조정되기보다는 독립적인 기계적 정보에 의해 뒷받침되어야 합니다.

모델이 이후 예측에 사용되는 동일한 임상 데이터에서 매개변수가 효과적으로 파생되는 경우 모델의 추정 값이 제한될 수 있습니다. 원본 기사에서 강조했듯이 PBPK 모델은 단순히 경험적으로 적합한 매개변수 주위에 생리학적 구조를 배치하는 것이 아니라 기계적 기반을 유지해야 합니다.

음식{0}}효과 모델링은 오류의 또 다른 잠재적 원인을 보여줍니다. 음식 효과가 반드시 위 pH의 단일 변화로 설명되는 것은 아닙니다. 위 배출, 담즙산 분비, 장내 수송, CYP3A4 또는 P-gp 활동 및 림프 흡수는 모두 화합물에 따라 기여할 수 있습니다. 관련 메커니즘을 배제한 모델은 하나의 데이터 세트를 재현하면서 다른 생리학적 상태를 예측하지 못할 수 있습니다.

이러한 이유로 PBPK 개발은 모델이 대답할 것으로 예상되는 질문부터 시작되어야 합니다. 그런 다음 필요한 매개변수, 가정, 검증 데이터 세트 및 모델 복잡성은 해당 용도에 따라 결정되어야 합니다.

PBPK는 기존 임상 데이터만으로는 적절하게 답할 수 없는 특정 개발 결정을 다룰 때 가장 가치가 있습니다.

하나의 프로그램에 대해 우선순위는 DDI 예측일 수 있습니다. 또 다른 예로는 간 장애, 소아 외삽법, 식품 효과, 제형 개발 또는 규제 제출 지원 등이 있을 수 있습니다.

정의된 질문을 중심으로 설계된 모델은 가장 중요한 메커니즘에 대한 개발 및 검증 노력에 집중할 수 있습니다. 대조적으로, 불필요하게 포괄적인 모델을 구축하려고 시도하면 실제 개발 결정에 대한 유용성은 향상되지 않고 복잡성이 증가할 수 있습니다.

이는 PBPK와 전통적인 구획 PK 모델을 경쟁 방법론으로 간주해서는 안 되는 이유이기도 합니다. 이들은 서로 다른 질문에 답하며 동일한 개발 프로그램 내에서 상호보완적일 수 있습니다.

구획 모델은 관찰된 PK를 설명하고 노출{0}}관련 매개변수를 추정하는 데 매우 효과적입니다. PBPK는 원래 데이터세트를 넘어서는 추정을 위한 기계적 프레임워크를 제공하여 분석을 확장합니다.

PBPK 모델링은 새로운 실험 및 계산 접근 방식과 함께 발전하고 있습니다. 원본 자료는 기계-학습-을 이용한 약물 특성 평가에 대한 관심 증가와 생리학적으로 더 관련성이 높은 in vitro 입력을 생성하기 위한 오르가노이드 및 미세생리학적 시스템(MPS) 사용을 강조합니다.

이러한 개발은 모델 매개변수의 품질과 가용성을 향상시킬 수 있지만 PBPK의 중심 원칙을 바꾸지는 않습니다. 즉, 모델은 기계적으로 정당화되고 적절하게 검증되어야 하며 명확하게 정의된 개발 질문과 연결되어야 합니다.

따라서 약물 개발자에게 실질적인 질문은 PBPK가 구획 모델보다 더 정교한지 여부가 아닙니다. 더 유용한 질문은 사용 가능한 데이터를 사용하여 적절하게 해결할 수 없는 결정에 대해 기계론적 모델이 신뢰할 수 있는 답변을 제공할 수 있는지 여부입니다.

이것이 바로 PBPK가 가장 큰 가치를 갖는 부분입니다.현대 DMPK및 모델-정보를 바탕으로 약물 개발을 수행합니다.

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