전임상 시험에서 수많은 진통제가 실패하는 이유는 무엇입니까? 답은 통증을 측정하는 방법에 있습니다

진통제 개발 분야에서는 점점 더 피할 수 없는 현실이 대두되고 있습니다.동물 모델에서 "효과적으로 보이는" 약물 후보는 일단 인간 임상 시험에 들어가면 실패하는 경우가 많습니다.

문제는 분자 설계, 표적 선택, 임상 프로토콜 자체에만 뿌리를 둔 것이 아닙니다. 점점 더 많은 회고적 분석이 오랫동안 간과되었던-요인을 지적하고 있습니다.전임상 단계에서 통증이 어떻게 정의되고 측정되는지.

많은 전통적인 전임상 모델에서 통증은 종종 소수의 숫자로 단순화됩니다.

• 핫플레이트 지연 시간
• 테일-플릭 지연 시간
• 기계적 자극 임계값
• 행동 평가 척도의 몇 가지 점수

설치류 모델에서 널리 사용되는 이러한 측정 항목은 진통제 세대의 개발 논리를 지원해 왔습니다. 그러나 여기에 문제가 있습니다.이 지표는 "통증 경험"이 아닌 "반사"를 측정합니다.

실제-임상 환경에서 통증은 결코 1차원적인-현상이 아닙니다. 여기에는 다음이 동시에 포함됩니다.

• 감각 구성 요소(자극강도, 역치)
• 모터 충격(이동성 장애, 체중-부하 변화)
• 감정적 반응(불안, 혐오, 회피)
• 인지 및 기억 측면(조건부 장소 회피, 장기적인-영향)

우리가 이 경험의 작은 부분만을 분리하여 측정하고 그것이 인간의 고통 전체를 예측할 것이라고 기대한다면, 우리는 실패의 무대를 마련하는 것입니다.

실패한 수많은 약물 프로그램을 되돌아보면 반복되는 구조적 문제가 드러납니다.

전임상 단계에서는 '자극-반사' 반응을 검증하는 반면, 임상 단계에서는 '지각-감정-결정'을 다뤄야 합니다.

동물 실험 중에 진통제 후보는 다음과 같은 성공을 거둘 수 있습니다.

• 열 자극 반응의 대기 시간을 늘립니다.
• 특정 행동 점수 개선
• 단기적인-급성 자극에서도 잘 수행됩니다.

그러나 임상에 적용되면 동일한 약물이 종종 환자의 다음을 개선하지 못합니다.

• 이동성 및 일일 활동 수준
• 수면의 질
• 통증-관련 정서적 고통
• 전반적으로 장기적인-삶의 질

이것이 반드시 그 약이 "쓸모없다"는 것을 의미하는 것은 아닙니다. 다음을 의미할 가능성이 높습니다.전임상 단계에서 우리는 효과적이어야 하는 바로 그 차원을 테스트하지 못했습니다.

지난 몇 년 동안 통증 연구에서는 다음과 같은 분명한 추세가 나타났습니다.평가는 단일 엔드포인트에서 다차원적이고 체계적인 엔드포인트 조합으로 전환되고 있습니다.

이러한 변화의 논리는 간단합니다.

• 통증은 순간적인 사건이 아니라 지속적인 상태이다.
• 통증은 반사 신경을 유발할 뿐만 아니라 행동 패턴을 재구성합니다.
• 통증의 감정적, 기억적 요소는 통증이 만성화될 위험을 결정합니다.

결과적으로 점점 더 많은 R&D 팀이 다음 사항에 집중하기 시작했습니다.

• 자발적인 행동 변화(자극에 대한 수동적 반응이 아닌)
• 운동 및 체중-지탱 패턴(기능적 영향을 측정하기 위해)
• 회피와 조건부 학습(감정과 기억을 평가하기 위해)
• 신경생리학적 신호(EEG, fMRI 및 기타 번역 가능한 바이오마커)

이것은 그 자체를 위해 "실험적 복잡성을 증가시키는 것"에 관한 것이 아닙니다. 그것은 약이다번역 실패 확률을 줄입니다.

이 전환 과정에서 다음의 중요성은인간이 아닌 영장류(NHP) 모델-점점 더 분명해졌습니다.

이유는 분명합니다.

• 그들의 중추신경계 구조는 인간의 구조와 훨씬 더 가깝습니다.
• 그들의 행동 및 정서적 반응은 더욱 복잡하고 안정적입니다.
• 임상 시나리오를 더욱 유사하게 모방하는 장기적이고 지속적인 평가가 가능합니다.-

얼굴 표정(찡그린 표정) 및 조건 학습과 같은 고급 엔드포인트의 평가를 지원합니다.

가장 중요한 것은,NHP 모델은 "통증"을 수동적 반응에서 체계적으로 관찰하고 특성화할 수 있는 상태로 변환합니다.

이를 통해 연구자들은 다음 사항을 묻는 것 이상으로 나아갈 수 있습니다.

• "동물이 자극에 반응하나요?"
• 그리고 질문을 시작하세요:
• "통증으로 인해 행동, 의사결정,{0}}일상 리듬이 바뀌었나요?"

이는 전임상 평가의 근본적인 업그레이드를 나타냅니다.

진통제 R&D를 이끄는 핵심 질문이 변화하고 있습니다.

과거에는 다음 사항에 중점을 두었습니다.

• 약물이 통증 역치를 높였습니까?
• 반응시간이 단축됐나요?

이제 주요 프로그램은 다음에 중점을 둡니다.

• 이동성과 활동성을 향상합니까?
• 통증과 관련된{0}}회피 행동이 줄어들까요?
• 고통으로 인한 부정적인 감정적 부담을 완화하는가?
• 만성통증의 다각적인 성격에 효과가 있나요?

이러한 질문단일 엔드포인트로는 응답할 수 없습니다.임상 현실을 반영하는 통증 평가 생태계가 필요합니다.

진통제 프로그램이 중요한 개발 이정표에 도달할 때 가장 중요한 평가는 종종 "하나 이상의 긍정적인 결과"를 생성하는 것이 아닙니다. 그것은 다음과 같은 질문에 관한 것입니다:

• 우리는 환자에게 정말로 중요한 종말점을 측정하고 있습니까?
• 이러한 종점은 임상적으로 번역 가능하고 해석 가능합니까?
• 약이 실패하면 그 실패가 귀중한 정보를 제공할 것인가?

이러한 관점에서 볼 때,당신의 업그레이드전임상 통증 모델비용 증가는 아닙니다.-위험을 사전에 부담하고 완화하는 연습입니다.-

새로운 진통제 개발의 어려움은 표적의 복잡성뿐만 아니라 "통증" 자체를 이해하고 측정하는 방법에서도 비롯됩니다.

통증을 하나의 질병으로 다루기 시작하면행동과 감정이 깊이 통합된 다차원적이고 연속적인 상태따라서 전임상 연구 설계의 논리도 이에 맞춰 진화해야 합니다.

이러한 진화는 아마도 차세대 진통제 R&D가 취해야 할 가장 중요한 단계일 것입니다.