중개 항혈전제 평가를 위한 사이노몰거스 원숭이의 NHP 동정맥 션트 혈전증 모델

혈전성 질환은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인 중 하나로 항응고제 및 항혈전제 개발에 있어 지속적인 혁신을 주도하고 있습니다. 헤파린 및 DOAC(직접 경구 항응고제)와 같은 전통적인 항응고제는 임상 관리를 크게 개선했지만, 출혈 가능성은 여전히 ​​치료 기간과 장기적인 안전성을 제한하는 주요 제한 사항으로 남아 있습니다.-

최근 몇 년 동안 내인성 응고 경로 -, 특히 응고 인자 XI(FXI) 및 FXIa - 내의 새로운 표적이 잠재적인 차세대 항혈전 전략으로 상당한 관심을 끌었습니다. 이러한 접근법은 출혈 위험을 최소화하면서 효과적인 혈전증 억제를 달성하는 것을 목표로 하며, 이는 종종 "혈전증과 지혈의 분리"라고 불리는 목표입니다.

그러나 새로운 항응고제의 번역 평가는 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다. 설치류 혈전증 모델은 인간 응고 생리학, 혈소판 생물학, 혈관 반응 및 약력학 특성을 완전히 요약하지 못하는 경우가 많습니다. 결과적으로, 비-인간 영장류(NHP) 혈전증 모델은 임상 개발 이전에 항혈전 효능, 응고 바이오마커 및 출혈 가능성을 평가하기 위한 중요한 중개 플랫폼으로 점점 더 인식되고 있습니다.

그 전문성을 활용하여혈액학 및 심혈관 약리학 플랫폼, Prisys Biotechnologies는 고도로 표준화된시노몰구스 원숭이 대퇴 동정맥(AV) 션트 혈전증 모델항응고제, 생물학적 제제 및 새로운 응고 경로 조절제의 번역 평가를 위해 설계되었습니다. 이 플랫폼은 임상적으로 관련된 NHP 시스템 내에서 수술 전문 지식, 정량적 혈전 평가, 응고 바이오마커 분석 및 출혈 위험 평가를 통합합니다.

응고 시스템은 혈관 내피, 순환하는 혈소판, 응고 인자, 염증 매개체 및 혈류 역학 간의 고도로 조화된 상호 작용을 나타냅니다. 이러한 경로의 작은 차이는 약물 개발 중 번역 예측 가능성에 실질적으로 영향을 미칠 수 있습니다.

설치류 혈전증 모델은 유용한 기계적 통찰력을 제공하지만 몇 가지 제한 사항이 임상 항응고제 개발에 대한 예측 가치를 감소시킵니다.

• 중요한 종의 차이응고인자의 발현과 활성에 있어서

• 혈소판 반응성의 차이및 트롬빈 생성

• 제한된 비교 가능성약력학적 바이오마커

• 예측 가치 감소출혈 위험 평가를 위해

• 완전히 재현할 수 없음인간 혈관 중재 절차

이러한 제한은 FXI 억제제, 이중특이적 항체, RNA 치료제 및 응고 경로를 목표로 하는 유전자{0}}편집 접근법과 같은 새로운 치료 계열에 특히 중요합니다.

인간이 아닌- 영장류는 응고 생리학, 혈액학적 매개변수, 혈관 해부학 및 약물 대사에서 인간과 더 가까운 유사성으로 인해 상당히 향상된 번역 관련성을 제공합니다. 따라서 사이노몰거스 원숭이는 고급 혈전증 및 지혈 연구 프로그램에 점점 더 많이 활용되고 있습니다.

AV 션트 혈전증 모델은{0}}제어된 혈류 조건에서 혈전 형성을 정량적으로 평가하도록 설계된 잘 확립된 병진 혈전증 플랫폼입니다. Prisys Biotechnologies에서는 사이노몰거스 원숭이의 재현성, 수술 일관성 및 정량적 종말점 민감도에 맞게 모델을 최적화했습니다.

깊은 마취와 무균 수술 조건 하에서 대퇴 동맥과 대퇴 정맥은 서혜부 부위에서 약 3cm 아래에 외과적으로 격리됩니다. 그런 다음 U- 모양의 혈전 유발 와이어가 포함된 특별히 설계된 AV 션트 카테터 시스템을 정맥 및 동맥 혈관에 순차적으로 삽입합니다. 혈전 생성 와이어는 체외 션트 시스템을 통한 혈액 순환 중 혈전 생성을 제어하는 ​​표면 역할을 합니다.

카테터 배치 후 동맥 클램프가 해제되어 AV 션트 루프를 통해 지속적인 혈액 순환이 시작됩니다. 순환 시간은 실험 그룹 전반에 걸쳐 표준화된 혈전 형성 조건을 보장하기 위해 정밀하게 제어됩니다. 혈전 생성은 동적 혈류 조건에서 발생하기 때문에 이 모델은 혈소판 활성화, 응고 다단계 개시 및 섬유소 형성과 관련된 임상적으로 관련된 혈전 형성 과정을 밀접하게 모방합니다. 정적 응고 분석과 비교하여 이 동적 순환 시스템은 항혈전 요법을 평가하는 데 훨씬 더 큰 번역 관련성을 제공합니다.

순환 기간이 끝나면 혈전을 유발하는 U- 모양의 와이어와 부착된 혈전을 카테터 시스템에서 조심스럽게 제거합니다. 과도한 체액을 제거하기 위해 약한 식염수 세척 후 고정밀 분석 저울을 사용하여 혈전-베어링 와이어의 무게를 측정합니다. 순 혈전 중량은 총 측정 중량에서 기준 와이어 중량을 빼서 계산됩니다. 이 정량적 혈전 순중량 평가변수는 높은 분석 민감도, 강력한 재현성, 용량{6}}반응 평가 기능 및 항혈전 효능에 대한 직접적인 약력학 평가를 제공합니다.

• 더 가까운 인간 응고 생물학:Cynomolgus 원숭이는 인간과 매우 유사한 응고 인자 프로필과 혈소판 반응을 나타냅니다.
• 임상적으로 관련된 바이오마커 평가:이 모델은 aPTT, PT 및 트롬빈 생성 마커를 포함한 통합 응고 바이오마커 분석을 지원합니다.
• 동적 혈역학적 조건:단순화된 시험관 내 응고 분석과 달리 AV 션트 시스템은 지속적인 혈류 하에서 혈전 형성을 재현합니다.

• 종단적 약력학적 평가:이 모델은 비-최종적이며 최소 침습적이므로 반복 측정이 가능합니다.

Prisys Biotechnologies는 광범위한 분야를 지원합니다.출혈 및 응고 질환 연구. 통합 서비스에는 다음이 포함됩니다.PK/PD 평가 서비스그리고 고급임상 영상 플랫폼완성. 분야가 정밀 항응고 및 표적-선택적 응고 조절로 발전함에 따라 고급 NHP 혈전증 플랫폼은 임상 번역에 앞서 차세대 치료 전략을 검증하는 데 여전히 필수적입니다.

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